Los incretins GIP y GLP-1 reconfiguran el tratamiento de las enfermedades metabólicas y cardíacas

Las hormonas incretinas se encuentran en el centro de una revolución terapéutica en la medicina metabólica, y esta exhaustiva revisión de 2025 realizada por Dai Yamanouchi sostiene que el campo apenas ha comenzado a aprovechar su potencial combinado. Publicado en la revista International Journal of Molecular Sciences, el artículo sintetiza décadas de biología de las incretinas junto con los datos más recientes de ensayos clínicos para argumentar que tratar al GIP y al GLP-1 como un eje integrado —en lugar de vías competidoras— es la próxima frontera.

El GLP-1 y el GIP son secretados por las células enteroendocrinas del intestino delgado tras la ingesta de nutrientes, pero se originan en distintos tipos celulares y localizaciones. El GIP proviene de las células K del duodeno proximal y el yeyuno, y responde de forma pronunciada a las grasas y los carbohidratos de la dieta; el GLP-1 es liberado por las células L concentradas en el íleon distal y el colon. Ambos son degradados rápidamente por la enzima DPP-IV, lo que les confiere vidas medias de aproximadamente dos minutos en sus formas nativas. De manera crucial, sus receptores se distribuyen mucho más allá del páncreas —abarcando el corazón, la vasculatura, el tejido adiposo, el hueso y el cerebro—, lo que explica por qué estas hormonas influyen en aspectos que van mucho más allá de la glucemia.

En la diabetes tipo 2, el efecto incretina está gravemente atenuado, aunque por razones distintas para cada hormona. La capacidad del GLP-1 para estimular la secreción de insulina permanece en gran medida intacta, lo que lo convirtió en una diana farmacológica evidente y dio lugar a una exitosa clase de agonistas del receptor de GLP-1 (GLP-1RAs). El GIP, en cambio, pierde su potencia insulinotrópica en el páncreas diabético —un fenómeno denominado «resistencia al GIP»—, lo que llevó a que fuera relegado durante décadas. Sin embargo, las acciones del GIP sobre el tejido adiposo y el manejo de los lípidos parecen preservarse, lo que complica el panorama y ha generado debate sobre si el GIP desempeña un papel en la acumulación de grasa.

La llegada de tirzepatide, un co-agonista dual de los receptores GIP/GLP-1 de primera clase, derribó el supuesto de que el GIP carecía de relevancia terapéutica. Los ensayos clínicos demuestran que tirzepatide logra reducciones superiores en HbA1c y peso corporal en comparación incluso con los GLP-1RAs selectivos más eficaces, lo que implica una relación sinérgica —y no meramente aditiva— entre ambas vías. La revisión explica que esta sinergia podría producirse porque la co-activación simultánea de los receptores restaura la sensibilidad al GIP en las células beta, algo que la estimulación con GLP-1 en solitario no logra alcanzar.

La protección cardiovascular emerge como un tema central. Grandes ensayos sobre resultados cardiovasculares —LEADER (liraglutide, reducción del 13% en MACE), SUSTAIN-6 (semaglutide, reducción del 26% en MACE) y REWIND (dulaglutide, reducción del 24% en accidentes cerebrovasculares)— confirman que los GLP-1RAs reducen los eventos cardíacos adversos mayores en pacientes de alto riesgo. Los mecanismos son múltiples: los beneficios indirectos incluyen la mejora del perfil lipídico (reducción de triglicéridos y LDL, aumento de HDL), la disminución de la presión arterial sistólica mediante natriuresis y vasodilatación, y la atenuación de la lipemia posprandial. Los efectos vasculares directos incluyen el aumento de la producción endotelial de óxido nítrico, la supresión de la inflamación mediada por macrófagos, la reducción de la formación de células espumosas y la estabilización de la placa aterosclerótica. La revisión también anticipa la aparición de agonistas triples dirigidos a los receptores de GIP, GLP-1 y glucagón, y plantea la posibilidad de una terapia incretina guiada por farmacogenómica.