Mapa genómico de 7000 cánceres colorrectales revela cómo se propagan los tumores y hacia dónde
Un estudio masivo del MSK descifra los factores genéticos que predicen qué órganos invade el cáncer colorrectal y cuándo.
Resumen
Investigadores del Memorial Sloan Kettering combinaron la secuenciación del DNA tumoral con datos clínicos de más de 7000 cánceres colorrectales para estudiar cómo evoluciona la enfermedad y hacia dónde se propaga. Las mutaciones impulsoras del cáncer que estaban presentes en todas las células tumorales, o que se veían reforzadas por un desequilibrio alélico mutante, fueron las que con mayor probabilidad se compartían con las metástasis. En el tipo más común de cáncer colorrectal, la propagación siguió un orden típico: primero el hígado y, por último, el cerebro y las glándulas suprarrenales. Las metástasis en pulmón, hueso y cerebro tendían a agruparse. Los tumores con señalización activa de RAS tenían más probabilidades de propagarse a todos los órganos estudiados, mientras que la activación de WNT resultó protectora en términos generales. El equipo elaboró puntuaciones de riesgo específicas para cada órgano a partir de la ubicación y la genética del tumor. Estas puntuaciones funcionaron para la propagación al hígado, al pulmón y al peritoneo en una segunda cohorte, pero no para la propagación al hueso ni al cerebro.
Resumen detallado
El cáncer colorrectal (CCR) es una de las principales causas de muerte por cáncer y ahora es el cáncer que más muertes causa en adultos menores de 50 años. Menos de uno de cada cinco pacientes con enfermedad metastásica sigue con vida a los cinco años. Sin embargo, el momento y el lugar en que el cáncer se disemina varían enormemente de un paciente a otro. Saber qué características del tumor predicen la diseminación a qué órgano podría permitir una vigilancia más inteligente y señalar formas de interceptar la metástasis. Este estudio se propuso aportar esas respuestas a gran escala.
El equipo analizó 7.238 muestras de adenocarcinoma colorrectal de 6.789 pacientes, todas secuenciadas de forma prospectiva con el panel MSK-IMPACT. Las muestras incluían 5.174 tumores primarios y 2.063 metastásicos. Por subtipo molecular, 5.946 eran estables para microsatélites (MSS), 775 presentaban alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) y 68 eran ultramutados. Se disponía de datos de número de copias alelo-específico en 5.520 casos y de datos clínicos completos en 4.517. Se rastrearon las metástasis en siete sitios orgánicos mediante lectura automatizada de informes de radiología, con una mediana de 11 estudios de imagen por paciente y una mediana de seguimiento de 44,6 meses.
En cuanto a la evolución tumoral, las mutaciones oncogénicas en los genes mutados con mayor frecuencia eran más a menudo clonales, es decir, presentes en todas las células tumorales (ρ=0,23, p=0,0037). Entre 139 pares emparejados de tumor primario y metástasis, el 87,6 % de las mutaciones oncogénicas del primario se compartían con la metástasis. Las mutaciones compartidas eran más a menudo clonales (86,1 % frente a 51,7 %) y mostraban con mayor frecuencia selección alélica mutante positiva (57,1 % frente a 39,0 %). La ganancia del alelo mutante de *KRAS* predijo una supervivencia más corta solo en la enfermedad metastásica del lado izquierdo (HR=1,58, p=0,003). En los tumores MSS sin duplicación del genoma completo, las ganancias del cromosoma 12 fueron más frecuentes en las muestras con la vía de p53 sin alteraciones (12p OR=4,54; 12q OR=7,35). Los autores proponen que esto podría reflejar una selección del alelo mutante de *KRAS* con ganancia secundaria de *MDM2*. En una cohorte independiente de 386 muestras MSS, *KRAS* y *MDM2* se coexpresaron de forma significativa (ρ=0,567).
En el CCR MSS, la diseminación siguió una secuencia reconocible. La mediana de tiempo hasta la metástasis fue de 1,2 meses para el hígado y de 23,2 meses para el cerebro. Las metástasis cerebrales y suprarrenales aparecieron tarde y se asociaron con una mediana de supervivencia inferior a un año, mientras que la mediana de supervivencia tras una metástasis hepática fue de 33,3 meses. El riesgo de metástasis cerebral aumentó notablemente cuando ya existían metástasis óseas o pulmonares. La supervivencia a tres años fue mayor con diseminación exclusivamente pulmonar (92,3 %) o exclusivamente del aparato reproductor (87,6 %), y menor con enfermedad exclusivamente hepática (75,9 %) o exclusivamente peritoneal (73,3 %). Los tumores MSI-H mostraron menos diseminación hepática (38,6 % frente a 65,4 %) y más diseminación peritoneal que los tumores MSS.
La genómica determinó adónde iban los tumores. La activación de las vías MYC (OR=1,80), RAS (OR=1,51) y TGFβ (OR=1,40) aumentó las probabilidades globales de metástasis. Las alteraciones de WNT (OR=0,72), NOTCH (OR=0,71) y de la respuesta al daño del DNA las redujeron. La activación de RAS aumentó el riesgo en los siete sitios, mientras que la activación de WNT fue protectora en conjunto y solo elevó el riesgo en el hígado. Las metástasis pulmonares, cerebrales y suprarrenales compartieron impulsores genómicos, al igual que las metástasis peritoneales y del aparato reproductor. Las puntuaciones de riesgo específicas por órgano, que combinan la localización del primario y las alteraciones de las vías, estratificaron el tiempo hasta la metástasis.
Hay salvedades. En una cohorte MSS independiente, las puntuaciones de hígado, pulmón y peritoneo se validaron, pero las de hueso y cerebro no. Los datos proceden de un único centro oncológico y son retrospectivos, y la señal de sensibilidad a los inhibidores de MDM2 fue solo una tendencia (p=0,060). Aun así, el trabajo sugiere que la configuración del alelo mutante podría influir en la respuesta a fármacos dirigidos y que la genómica junto con la localización del tumor puede orientar la vigilancia.
Hallazgos clave
- Analyzed 7,238 CRC samples from 6,789 patients (5,174 primary, 2,063 metastatic); 5,946 were MSS, 775 MSI-H, and 68 ultra-mutated
- 87.6% (475/542) of primary tumor oncogenic mutations were shared with matched metastases; shared mutations were more often clonal (86.1% vs 51.7%, p<0.001)
- Median time to metastasis in MSS CRC ran from 1.2 months (liver) to 23.2 months (brain); median survival after brain or adrenal metastasis was under 1 year
- Brain metastasis risk was markedly higher when bone or lung metastases were already present, and TGFβ pathway alterations further increased this risk
- RAS pathway activation raised metastasis risk at all 7 sites (overall OR=1.51, q<0.001); WNT activation was protective overall (OR=0.72) and raised risk only for liver
- Mutant KRAS gain predicted shorter survival only in left-sided metastatic CRC (HR=1.58, 95% CI 1.17-2.12, p=0.003)
- p53 pathway alterations rose from 41.8% (MSI-H) to 76.2% (MSS WGD−) to 89.1% (MSS WGD+), tracking higher fraction of genome altered
Metodología
Se trató de un análisis retrospectivo de muestras de CCR secuenciadas de forma prospectiva (MSK-IMPACT) en el Memorial Sloan Kettering, dividido en una cohorte FACETS (n=5.520) para el análisis del número de copias alélico y una cohorte clínica (n=4.517) con datos de tratamiento y de resultados. Las metástasis en siete órganos se obtuvieron de los informes de radiología (mediana de 11 estudios de imagen por paciente, mediana de seguimiento de 44,6 meses). Los análisis emplearon regresión logística multivariante, regresión de Cox con covariables dependientes del tiempo ajustada por la localización del tumor primario, y LASSO, elastic net y gradient boosting para confirmar las variables de las puntuaciones de riesgo. Las puntuaciones se evaluaron en una cohorte independiente de CCR con estabilidad de microsatélites (MSS), y los hallazgos sobre *MDM2*/*KRAS* se comprobaron en TCGA, en un conjunto de expresión de 386 muestras, en Caris (n=24.225) y en datos de líneas celulares de GDSC.
Limitaciones del estudio
La cohorte procede de un único centro oncológico académico y es retrospectiva, con datos de metástasis obtenidos mediante extracción automatizada de informes de radiología. Las puntuaciones de riesgo específicas por órgano se validaron en una cohorte independiente solo para hígado, pulmón y peritoneo, no para hueso ni cerebro. Varias propuestas mecanicistas, como el desequilibrio alélico de *KRAS* previo a la pérdida de *TP53* y la sensibilidad a los inhibidores de MDM2 (p=0,060), son hipótesis. Los detalles sobre conflictos de intereses no se incluyeron en el texto proporcionado.
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