GDF15 Impulsa la Resistencia a la Quimioterapia en el Cáncer Colorrectal mediante la Reprogramación de Células Madre

El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo el tercer cáncer más frecuente a nivel mundial y una de las principales causas de mortalidad por cáncer. Aunque los regímenes basados en fluoropirimidinas y oxaliplatino son los tratamientos adyuvantes estándar, hasta el 35 % de los pacientes en estadio III recaen, y el pronóstico tras la recurrencia es desfavorable, en gran parte porque los tumores inicialmente sensibles adquieren resistencia farmacológica mediante mecanismos que aún se comprenden mal. Este estudio se propuso identificar los factores moleculares impulsores de la quimiorresistencia adquirida y explorar posibles dianas terapéuticas.

Los investigadores generaron variantes resistentes a 5-fluorouracilo (5-FU) y oxaliplatino (OX) a partir de dos líneas celulares humanas de CCR (HCT116 y SW480) mediante exposición farmacológica escalonada y prolongada durante al menos 20 pasajes. La secuenciación de RNA en bloque de estas líneas resistentes se integró con datos públicos de secuenciación de RNA de célula única (scRNA-seq) procedentes de 140.281 células obtenidas de tres muestras clínicas de CCR (GSE178318) y datos de transcriptómica espacial de dos pacientes (uno sin quimioterapia previa y otro tratado con XELOX). La puntuación de stemness del cáncer colorrectal se calculó utilizando genes marcadores de células madre seleccionados, entre ellos EPCAM, SOX2, CD44, LGR5, ALDH1A1 y PROM1.

La exposición a quimioterapia enriqueció de forma consistente las poblaciones celulares con puntuaciones de stemness elevadas y activó las vías de señalización TGF-β, tanto en las líneas resistentes in vitro como en los datos clínicos de célula única. La comparación cruzada de los genes diferencialmente expresados (DEGs) de las líneas resistentes con los de los clústeres de alta stemness en los datos de scRNA-seq destacó a GDF15 —un miembro divergente de la superfamilia TGF-β— como el principal candidato sobreexpresado en ambos contextos. El análisis de transcriptómica espacial confirmó además una expresión elevada de GDF15 en las regiones tumorales del tejido tratado con quimioterapia en comparación con las muestras no tratadas.

La validación funcional mediante sobreexpresión estable de GDF15 por lentivirus en células HCT116 y SW480 demostró que GDF15 aumentó significativamente la resistencia tanto a 5-FU como a OX, elevó la expresión de marcadores de stemness y potenció la migración celular. El análisis inmunohistoquímico de muestras de metástasis hepáticas de 53 pacientes con CCR sometidos a resección hepática curativa tras quimioterapia adyuvante reveló que la expresión elevada de GDF15 se asoció significativamente con recurrencia temprana y supervivencia global inferior, utilizándose el sistema de puntuación de Beppu para controlar los factores de confusión clínicos.

Estos hallazgos establecen a GDF15 como nexo mecanístico entre la activación de la vía TGF-β, la reprogramación hacia un fenotipo similar al de células madre y la quimiorresistencia adquirida en el CCR. La correlación clínica con el mal pronóstico tras la resección de metástasis hepáticas refuerza la relevancia traslacional. GDF15 podría representar un nuevo biomarcador para identificar a los pacientes con alto riesgo de fracaso quimioterápico y una diana para estrategias combinadas orientadas a superar la resistencia. Entre las limitaciones se encuentran la cohorte clínica relativamente pequeña y la ausencia de modelos in vivo o experimentos de inhibición de GDF15 que confirmen plenamente su utilidad terapéutica.