Los inhibidores de FTO y BTK se unen para frenar el crecimiento y la diseminación del cáncer de mama

El cáncer de mama sigue siendo la segunda causa de muerte por cáncer en mujeres en todo el mundo, y la resistencia a las terapias existentes —combinada con un alto potencial metastásico— pone de relieve la urgente necesidad de mejores estrategias de tratamiento. Este estudio se centró en FTO (proteína asociada a la masa grasa y la obesidad), la primera RNA m6A desmetilasa descubierta, que elimina las modificaciones de N6-metiladenosina del mRNA. Los autores confirmaron que FTO se expresa de forma elevada en el tejido del cáncer de mama y promueve el crecimiento tumoral y la metástasis, lo que lo convierte en una diana terapéutica atractiva.

Para encontrar el mejor compañero de combinación para el inhibidor de FTO FB23, el equipo cribó 27 fármacos de terapia dirigida aprobados clínicamente en líneas celulares de cáncer de mama agresivo (MDA-MB-231 y BT-549), incluidas variantes con mayor potencial metastásico pulmonar generadas mediante pasajes seriados in vivo. Ibrutinib, un inhibidor irreversible de BTK aprobado para neoplasias malignas de células B, emergió como el candidato principal, produciendo la mayor tasa de muerte celular y el índice de combinación (CI) más bajo, lo que indica una sinergia potente en lugar de simples efectos aditivos.

La secuenciación de RNA de las células tratadas reveló que la combinación suprimía de forma más potente los programas transcripcionales oncogénicos impulsados por c-Myc y E2F1, dos reguladores maestros de la progresión del ciclo celular y el crecimiento tumoral. Desde el punto de vista mecanístico, la combinación de fármacos aumentó la metilación m6A en los mRNA de c-Myc y E2F1 y aceleró su degradación, reduciendo la vida media del mRNA y, en última instancia, disminuyendo los niveles proteicos. De manera crucial, la sobreexpresión de c-Myc o E2F1 rescató a las células de los efectos antiproliferativos de la combinación, confirmando que estos factores de transcripción son mediadores clave de la sinergia. Los ensayos funcionales, incluidos la viabilidad CCK-8, la supervivencia clonogénica, la cicatrización de heridas, la invasión en cámara de Transwell y la apoptosis mediante Annexin V/PI, demostraron una actividad superior de la combinación frente a cualquiera de los fármacos por separado.

In vivo, los ratones con xenoinjertos de MDA-MB-231 mostraron un volumen y peso tumoral significativamente reducidos cuando FTO fue silenciado mediante shRNA combinado con el tratamiento con ibrutinib, en comparación con cada intervención por separado. En modelos de metástasis por inyección en vena de la cola utilizando la línea MDA-MB-231-LMF3, altamente tropoide hacia el pulmón, la combinación redujo drásticamente la carga metastásica pulmonar y mejoró la supervivencia global. El análisis inmunohistoquímico de los tumores confirmó la reducción de Ki67 (proliferación), así como la reducción de la expresión de FTO, c-Myc y E2F1, y el aumento de la caspasa-3 escindida (apoptosis).

El estudio posiciona la inhibición combinada de FTO y BTK como una prometedora estrategia de oncología de precisión, especialmente para los subtipos agresivos de cáncer de mama triple negativo. Al actuar simultáneamente sobre la modificación epigenética del RNA y la señalización de quinasas, la combinación elude los mecanismos de resistencia habituales que surgen con los enfoques de agente único. Los autores abogan por la realización de ensayos clínicos para evaluar las combinaciones de FB23 e ibrutinib en pacientes con cáncer de mama.