Una bacteria del intestino de la rana elimina tumores de colon en ratones con una sola inyección
Una bacteria del intestino de una rana arborícola japonesa eliminó todos los tumores de colon en ratones tras una sola dosis intravenosa, con mejores resultados que el anti-PD-L1 y la doxorrubicina en este modelo.
Resumen
Investigadores en Japón recolectaron bacterias del intestino de dos anfibios (una rana arborícola y un tritón de vientre de fuego) y de una lagartija. Examinaron la seguridad de 45 cepas y evaluaron nueve contra el cáncer de colon en ratones. Una de las cepas, derivada de la rana, Ewingella americana, eliminó los tumores en todos los ratones tratados tras una sola inyección intravenosa. Superó tanto a un anticuerpo anti-PD-L1 como a la doxorrubicina liposomal, administrados cada uno cuatro veces. Los ratones curados con la bacteria rechazaron un segundo desafío tumoral, lo que sugiere una memoria inmunitaria duradera. La bacteria parece actuar de dos maneras: mata directamente a las células tumorales y activa el sistema inmunitario del huésped. La pérdida de peso fue solo temporal. El trabajo se realizó únicamente en ratones, pero sugiere que el microbioma intestinal de los animales podría albergar terapias contra el cáncer aún sin explorar.
Resumen detallado
La terapia contra el cáncer basada en bacterias resulta atractiva porque ciertos microbios se dirigen específicamente a los tumores, pero la mayoría de los candidatos son cepas modificadas genéticamente con riesgos de seguridad, entre ellos mutaciones que podrían anular las salvaguardas incorporadas. Este estudio se pregunta si bacterias intestinales naturales y sin modificar, procedentes de huéspedes poco habituales, podrían ofrecer una potente actividad antitumoral sin necesidad de ingeniería genética. Además, se basa en el trabajo previo de los autores con bacterias residentes en tumores.
El equipo aisló 45 cepas bacterianas de los intestinos de la rana arborícola japonesa (Dryophytes japonicus), el tritón japonés de vientre de fuego (Cynops pyrrhogaster) y la lagartija japonesa de la hierba (Takydromus tachydromoides). A cada una se le administró por vía intravenosa a ratones BALB/c (200 µL a 5 × 10⁹ CFU/mL) como cribado de tolerabilidad. Nueve cepas aceptables, confirmadas mediante secuenciación del rRNA 16S, pasaron a las pruebas de eficacia en ratones inmunocompetentes con tumores Colon-26 de unos 200 mm³; cada ratón recibió una única inyección en la vena de la cola y fue seguido durante 40 días (n = 3 por grupo).
De las nueve cepas, una (Priestia aryabhattai) no tuvo ningún efecto, cinco ralentizaron significativamente el crecimiento tumoral y tres (E. americana, Citrobacter portucalensis y Enterobacter ludwigii) produjeron una regresión activa. Los tres reguladores de la regresión eran anaerobios facultativos, lo que concuerda con una colonización preferente de tumores hipóxicos. La regresión con C. portucalensis y E. ludwigii apareció al tercer día, pero los tumores reaparecieron después del día 8, y la supresión temprana de Rhodococcus qingshengii se desvaneció después del día 5. Solo E. americana dio resultados duraderos, con un 100 % de supervivencia y un 100 % de tasa de respuesta completa. Un rango de dosis piloto de 2 × 10⁷ a 1 × 10⁹ CFU identificó 1 × 10⁹ CFU como la mejor dosis.
En una comparación directa (n = 5 por grupo), una sola inyección de E. americana se comparó con anticuerpo anti-PD-L1 o doxorrubicina liposomal, cada uno administrado a 2,5 mg/kg cuatro veces, en días alternos. Ambos fármacos ralentizaron el crecimiento tumoral, pero el anti-PD-L1 produjo solo una respuesta completa y ninguno de los dos erradicó los tumores de forma consistente. E. americana eliminó los tumores en todos los animales (p < 0,0001) y prolongó la supervivencia al menos 30 días en comparación con PBS. En los experimentos de reexposición, 0 de 10 ratones curados desarrollaron nuevos tumores, frente a 10 de 10 controles sin tratamiento previo, con una memoria inmunitaria que duró más de 60 días.
El resumen del artículo describe un mecanismo dual de destrucción directa de las células tumorales junto con la activación de linfocitos T, neutrófilos y linfocitos B. También informa de una patogenicidad mínima a las dosis eficaces. En los datos del artículo, los ratones tratados mostraron solo un ligero descenso de peso al principio, que se resolvió, sin diferencias entre grupos al día 15. E. americana suele ser sensible a los antibióticos, por lo que, en principio, la toxicidad podría manejarse, aunque puede causar infecciones oportunistas en neonatos y en pacientes inmunodeprimidos.
Las salvedades son considerables. Todos los datos proceden de un único modelo murino singénico de cáncer de colon con grupos muy pequeños, y la biología tumoral del modelo difiere de la del cáncer humano. Las bacterias administradas por vía intravenosa conllevan riesgo de sepsis, y la toxicidad a largo plazo, la dosificación en animales más grandes y los efectos en otros tipos de tumores siguen sin evaluarse. La traslación clínica queda aún muy lejos.
Hallazgos clave
- Of 45 gut isolates from frogs, newts and a lizard, 9 passed IV safety screening and were tested against Colon-26 tumors in mice
- Of the 9 strains, 1 had no effect, 5 suppressed tumor growth, and 3 (E. americana, C. portucalensis, E. ludwigii) caused tumor regression
- A single IV dose of E. americana produced a 100% complete response rate and 100% survival (log-rank p<0.0001 vs PBS)
- E. americana outperformed anti-PD-L1 and liposomal doxorubicin (4 doses each, 2.5 mg/kg), which yielded only one complete response in the anti-PD-L1 group (n=5)
- A single E. americana dose extended survival by at least 30 days versus PBS controls
- Rechallenge: 0/10 E. americana-cured mice grew new tumors vs 10/10 naive controls, with immune memory beyond 60 days
- All three regression-inducing strains were facultative anaerobes, and body weight dipped only briefly, with no group differences by day 15
Metodología
Se aislaron bacterias intestinales de dos especies de anfibios y un reptil, se identificaron mediante secuenciación del rRNA 16S y BLAST, y se evaluó su tolerabilidad intravenosa (IV) aguda en ratones BALB/c. La eficacia se probó en ratones BALB/c inmunocompetentes con tumores Colon-26 (de aproximadamente 200 mm³) tras una única inyección IV (200 µL, 5 × 10⁹ UFC/mL), con un seguimiento de 40 días (cribado, n=3 por grupo) o de 60 días (comparación frente a anti-PD-L1 y doxorrubicina liposomal, n=5 por grupo). Las comparaciones se realizaron con la prueba t de Student bilateral y con pruebas de supervivencia log-rank (Mantel-Cox), con controles de PBS y monitorización del peso corporal para evaluar la seguridad.
Limitaciones del estudio
Los experimentos utilizaron un único modelo de carcinoma de colon en ratones con grupos pequeños (n=3 a 5), y es posible que los hallazgos no sean extrapolables a tumores humanos ni a otros tipos de cáncer. Las bacterias administradas por vía intravenosa conllevan riesgos de sepsis e inflamación, y E. americana es un patógeno oportunista en neonatos y en pacientes inmunodeprimidos, por lo que la seguridad a largo plazo sigue sin demostrarse. No se declararon conflictos de intereses en la parte del artículo disponible para este resumen.
¿Te ha gustado este resumen?
Recibe la última investigación sobre longevidad en tu bandeja de entrada cada semana.
Introduce tu correo electrónico para suscribirte: