La fisetina combate la mastitis al bloquear la ferroptosis y remodelar las bacterias intestinales

La mastitis bovina sigue siendo una de las enfermedades más costosas en la industria lechera mundial, ya que provoca una reducción del rendimiento lácteo, un deterioro de la calidad de la leche y pérdidas económicas significativas. El tratamiento actual depende en gran medida de los antibióticos, lo que genera serias preocupaciones sobre la resistencia antimicrobiana y los residuos de fármacos en la leche. Este estudio exploró si la fisetina (FIS), un flavonoide natural abundante en plantas de las familias Fabaceae y Anacardiaceae, podría constituir un agente terapéutico alternativo actuando sobre el estrés oxidativo, la ferroptosis y la disbiosis del microbioma intestinal.

Los investigadores utilizaron dos modelos complementarios: células epiteliales mamarias bovinas MAC-T estimuladas con LPS y un modelo murino de mastitis inducida por LPS en hembras en lactancia. La FIS se administró a 4 μg/mL in vitro y a 50 o 100 mg/kg mediante sonda gástrica in vivo durante 7 días antes del desafío con LPS. La dexametasona (DEX) sirvió como control positivo. Los resultados se evaluaron mediante western blot, qRT-PCR, inmunofluorescencia, tinción HE, detección de ROS, ensayos de MDA, SOD y T-AOC, cuantificación de hierro en tejidos, secuenciación del microbioma intestinal por 16S y metabolómica no dirigida.

Tanto en los modelos celulares como en los animales, la FIS activó de manera robusta la vía Nrf2/Keap1, regulando al alza los antioxidantes efectores HO-1 y NQO-1. Los marcadores de ferroptosis mostraron una mejora clara: los niveles proteicos de GPX4 y SLC7A11 (xCT) aumentaron, las proteínas de almacenamiento de hierro FTH y FTL se elevaron, y el hierro lábil intracelular, el MDA y las ROS se redujeron. La actividad de SOD y T-AOC aumentó, lo que refleja una mayor capacidad antioxidante. Estos cambios coincidieron con reducciones marcadas de las citocinas proinflamatorias TNF-α, IL-1β e IL-6 en el tejido mamario. La tinción HE confirmó una menor lesión histológica en las glándulas mamarias tratadas con FIS en comparación con los controles tratados con LPS.

De manera destacada, el tratamiento con FIS también alteró la composición del microbioma intestinal en los ratones sometidos al desafío con LPS. La abundancia de bacterias beneficiosas aumentó, mientras que los taxones proinflamatorios disminuyeron. La metabolómica no dirigida reveló niveles elevados de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) —incluidos el propionato y el butirato— en los animales tratados con FIS; se sabe que estos refuerzan la integridad de la barrera intestinal y modulan las respuestas inmunitarias sistémicas a través del eje intestino-glándula mamaria. Estos cambios se correlacionaron con una mayor integridad de la barrera sangre-leche y una reducción de la inflamación mamaria.

El estudio aporta evidencia mecanicista de que la fisetina actúa a través de al menos dos vías complementarias: la inhibición directa de la muerte celular oxidativa mediada por ferroptosis en el tejido mamario y la inmunomodulación indirecta mediante cambios favorables en el microbioma intestinal y sus metabolitos. Si bien los hallazgos son prometedores, el estudio se limita a modelos animales y celulares, y la extrapolación a la mastitis bovina clínica requerirá una validación adicional.