Un ensayo en humanos, el primero de su tipo, probará las propias células hepáticas reprogramadas de los pacientes contra la cirrosis avanzada

La cirrosis descompensada es la etapa terminal de la enfermedad hepática crónica. Una vez que aparecen ascitis, hemorragia por varices o encefalopatía hepática, la supervivencia mediana es de aproximadamente 2 años sin trasplante. La supervivencia histórica a un año es de aproximadamente el 80% en la clase B de Child–Pugh y el 45% en la clase C. El trasplante es la única opción curativa, pero la escasez de donantes, el riesgo quirúrgico, la inmunosupresión de por vida y las estrictas reglas de elegibilidad excluyen a muchos pacientes. Las terapias celulares anteriores, que incluyen células madre hematopoyéticas, células estromales mesenquimales y hepatocitos primarios, parecían factibles y seguras, pero produjeron un beneficio modesto y transitorio, en gran parte porque las células no persisten ni funcionan en el hostil hígado cirrótico.

Este artículo es un protocolo, no un informe de resultados. Describe el primer estudio de fase I/II en humanos con células progenitoras hepáticas autólogas inducidas químicamente (CLiPs), que se producen cultivando hepatocitos maduros con tres moléculas pequeñas (Y-27632, A-83-01 y CHIR99021). Las células resultantes son proliferativas y bipotentes, es decir, pueden madurar hacia hepatocitos o hacia células epiteliales biliares. Dado que el microambiente cirrótico podría orientar ese destino, los autores afirman abiertamente que no saben si las CLiPs humanas trasplantadas madurarán a hepatocitos con tanta eficiencia como en los animales, y que este ensayo no puede responder directamente a esa pregunta.

La fabricación y el cribado de seguridad son fundamentales en el diseño. Se extraen por laparoscopia unos 30 g de tejido hepático del segmento 3 o 5/6 y se expanden durante 12–16 semanas en un centro certificado de procesamiento celular del Hospital Universitario de Nagasaki. Los pacientes se someten primero a una TC con contraste y a una RM con ácido gadoxético, y el tejido extraído no debe mostrar malignidad en la histología. El análisis de variaciones del número de copias compara los hepatocitos de partida con un intermedio de CLiPs. Se realiza un panel de genes del cáncer en el DNA de la sangre, en los hepatocitos de partida y en el intermedio. Las pruebas de esterilidad, micoplasma, endotoxinas, viabilidad y marcadores de superficie determinan la liberación del producto. Se evita el pasaje prolongado, y el número de células objetivo se ha alcanzado en el pasaje 6.

El sustento preclínico abarca varios modelos. Las CLiPs de rata redujeron la fibrosis y la ALT en la MASH inducida por la dieta. Las CLiPs humanas, incluidas las derivadas de hígado cirrótico, maduraron a células positivas para albúmina, disminuyeron la AST y la ALT, y redujeron los genes de colágeno y fibrosis en ratones inmunodeficientes con MASH. Las CLiPs también mejoraron la regeneración tras la hepatectomía parcial en ratones de edad avanzada. En un modelo porcino de MASLD, el trasplante autólogo por vía venosa portal fue bien tolerado y redujo la esteatosis, la activación de las células estrelladas y el colágeno, sin formación de tejido ectópico ni tumorigénesis. Una advertencia es que 2 de 3 líneas de CLiPs de rata mostraron aneuploidía y translocaciones en los pasajes 15–20.

Se incluirán tres adultos de 20 a 80 años con cirrosis de clase B de Child–Pugh (puntuación de 7–9 en dos evaluaciones separadas por al menos 90 días). Las causas elegibles son VHB con tratamiento estable, VHC tras respuesta virológica sostenida, MASH o enfermedad asociada al alcohol con al menos 6 meses de abstinencia. Entre los criterios de exclusión figuran cáncer de hígado previo o sospechado, trombosis de la vena porta, ascitis moderada o grave, bilirrubina de 5,0 mg/dL o superior y una eGFR de 30 o inferior. La dosis objetivo es de 1 × 10^8 células (mínimo 5 × 10^7) en 100 mL, infundidas durante unos 10 minutos mediante disección de la vena ileocólica. Un comité independiente debe revisar los datos de seguridad del primer paciente a 1 mes antes de que avancen los demás.

El criterio de valoración principal son los eventos adversos y las deficiencias del producto desde la extracción del tejido hasta 1 mes después del trasplante. La seguridad se sigue hasta los 12 meses. Los resultados exploratorios incluyen el cambio en Child–Pugh y ALBI, MELD, biomarcadores de fibrosis (P-III-P, ácido hialurónico, M2BPGi, Pro-C3), elastografía, FIB-4, pruebas de encefalopatía y ascitis. Sin grupo de control, sin cálculo del tamaño muestral y sin contraste de hipótesis, no se puede inferir eficacia. La dosis es una estimación traslacional conservadora (aproximadamente una proporción de 0,1% entre células e hígado), no una dosis eficaz demostrada ni una dosis máxima tolerada. En el momento del envío, la inclusión de pacientes había comenzado, pero ningún participante había recibido el trasplante.