El VT3989, un inhibidor de YAP/TEAD pionero en su clase, muestra respuestas prometedoras en el mesotelioma refractario
Un ensayo de fase 1/2 con VT3989 oral, que bloquea la vía Hippo-YAP-TEAD, informó una tasa de respuesta del 26 % en el mesotelioma, con efectos secundarios manejables y, en su mayoría, leves.
Resumen
Muchos cánceres, incluido el mesotelioma, dependen de una vía de crecimiento llamada Hippo-YAP-TEAD que permanece bloqueada en la posición de "encendido". VT3989 es un fármaco oral pionero en su clase que bloquea la palmitoilación de TEAD, lo que apaga la actividad génica impulsada por YAP. Este ensayo de fase 1/2, el primero en humanos, incluyó a 172 pacientes con tumores sólidos refractarios, 135 de ellos con mesotelioma. Los efectos secundarios fueron en su mayoría de grado 1-2 e incluyeron proteinuria, aumento del cociente albúmina:creatinina en orina, edema periférico y fatiga. La proteinuria fue reversible con el ajuste de la dosis y no causó insuficiencia renal. Entre 47 pacientes con mesotelioma tratados con dosis clínicamente optimizadas, el 26 % respondió. En un subgrupo de 22 pacientes en el que además se aplicaron umbrales de proteína en orina, la tasa de respuesta fue del 32 %, el control de la enfermedad fue del 86 % y la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 10 meses. Se trata de resultados provisionales tempranos y no especificados previamente en el protocolo, pero ofrecen la primera prueba de concepto clínica de que esta vía puede ser blanco de un fármaco.
Resumen detallado
El mesotelioma es un cáncer agresivo con pocas opciones eficaces una vez que fracasa el tratamiento de primera línea. En muchos mesoteliomas, la pérdida del control de la vía Hippo deja al coactivador transcripcional YAP constitutivamente activo. YAP se asocia con los factores de transcripción TEAD para impulsar el crecimiento tumoral. A pesar de años de esfuerzo, ningún fármaco dirigido a esta vía había mostrado un beneficio clínico claro.
Este ensayo de fase 1/2, abierto y en humanos por primera vez, evaluó VT3989, un inhibidor oral de la palmitoilación de TEAD que interrumpe la actividad transcripcional de YAP. La fase de escalada de dosis (n=85) y las cohortes de expansión (n=87) incluyeron a 172 pacientes con tumores sólidos refractarios, 135 de los cuales tenían mesotelioma. El estudio sigue en curso y los datos de eficacia de las cohortes de expansión son resultados intermedios no especificados previamente.
VT3989 tuvo un perfil de seguridad favorable, con toxicidades en su mayoría de grado 1-2. Las más frecuentes fueron el aumento del cociente albúmina:creatinina en orina, la proteinuria, el edema periférico y la fatiga. La proteinuria fue reversible con el ajuste de la dosis y no condujo a insuficiencia renal. Entre 47 pacientes con mesotelioma tratados con dosis clínicamente optimizadas, la tasa de respuesta global fue del 26%. En 22 pacientes tratados con dosis optimizadas e incorporando umbrales de UACR, la tasa de respuesta fue del 32%, el control de la enfermedad fue del 86% y la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 10 meses.
Los resultados constituyen la primera prueba de concepto clínica temprana de que la vía Hippo-YAP-TEAD puede ser blanco de un fármaco. La FDA ha otorgado a VT3989 las designaciones de medicamento huérfano y de vía rápida (fast track) para el mesotelioma, lo que podría acelerar su desarrollo.
Se aplican varias salvedades. El ensayo es de un solo brazo y sin grupo control, los análisis de eficacia son intermedios y no se especificaron previamente, y el subgrupo con mejor desempeño es pequeño. Seleccionar a los pacientes y las dosis mediante umbrales de UACR podría sobrestimar el beneficio. Varios autores trabajan para el promotor del estudio o poseen participaciones en él. Se necesitan ensayos aleatorizados con seguimiento más prolongado para confirmar la durabilidad y el beneficio frente al tratamiento estándar.
Hallazgos clave
- The trial enrolled 172 patients with refractory solid tumors, including 135 with mesothelioma, across dose-escalation and expansion cohorts.
- Overall response rate was 26% in 47 mesothelioma patients treated at clinically optimized doses.
- With optimized doses and UACR thresholds, 22 mesothelioma patients had a 32% response rate, 86% disease control and 10-month median PFS.
- Toxicities were mostly grade 1-2: elevated UACR, proteinuria, peripheral edema and fatigue.
- Proteinuria was reversible with dose adjustment and did not cause renal impairment; FDA granted orphan and fast-track designations.
Metodología
Se trata de un ensayo multicéntrico de fase 1/2, en curso y en humanos por primera vez, con escalada de dosis (n=85) y cohortes de expansión (n=87), que evalúa VT3989 por vía oral en tumores sólidos refractarios, con especial atención al mesotelioma (ClinicalTrials.gov NCT04665206). Los resultados notificados incluyen seguridad, tasa de respuesta objetiva (ORR), tasa de control de la enfermedad y supervivencia libre de progresión (SLP). Los resultados de eficacia de la fase de expansión provienen de análisis intermedios no preespecificados.
Limitaciones del estudio
El estudio es de un solo brazo y no controlado, y los análisis de eficacia son intermedios, no estaban especificados de antemano y se basan en subgrupos pequeños, especialmente el grupo de 22 pacientes con el umbral de UACR. Solo se disponía del resumen, por lo que no se pudieron evaluar la toxicidad detallada, la duración de la respuesta ni los resultados en tumores distintos del mesotelioma. La participación sustancial del patrocinador y los vínculos financieros de los autores con Vivace Therapeutics pueden introducir sesgos.
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