La finerenona reduce la pérdida de proteínas renales un 29% pero no mejora la rigidez arterial

Los pacientes con diabetes tipo 2 (T2D) y enfermedad renal crónica (CKD) presentan tasas persistentemente elevadas de eventos cardiovasculares y renales incluso con las terapias modernas, como los inhibidores de SGLT2 y los bloqueadores del sistema renina-angiotensina. Finerenone, un antagonista no esteroideo del receptor de mineralocorticoides (MR), redujo los eventos cardiorrenal es en los grandes ensayos de Fase III FIDELIO-DKD y FIGARO-DKD; sin embargo, los mecanismos subyacentes siguen siendo poco comprendidos. Dado que la sobreactivación del MR en las células del músculo liso vascular (SMC) promueve la inflamación, la fibrosis y el remodelado arterial, los investigadores plantearon la hipótesis de que finerenone podría mejorar la rigidez vascular, un mediador clave de la progresión de la enfermedad cardiovascular y renal.

El ensayo FIVE-STAR fue un ensayo aleatorizado prospectivo, doble ciego, controlado con placebo y de dos brazos paralelos, realizado en 13 centros de Japón. Un total de 102 pacientes fueron aleatorizados (101 analizados); la mediana de edad fue de 73 años, el 66% eran hombres, el eGFR basal fue de 56,2 mL/min/1,73 m² y la mediana del UACR fue de 193,8 mg/g Cr. Los pacientes elegibles tenían un eGFR de 25–<90 mL/min/1,73 m² y un UACR de 30–<3.500 mg/g Cr. Finerenone se ajustó en dosis (10 mg o 20 mg diarios según el eGFR) y se comparó con placebo idéntico durante 24 semanas. El criterio de valoración primario fue el cambio en el CAVI a la semana 24; el criterio de valoración secundario clave fue el cambio proporcional en el UACR. La proteómica exploratoria utilizó los paneles Olink® Target 96 Cardiovascular III e Inflammation (181 proteínas en total).

El criterio de valoración primario no se alcanzó: el cambio en el CAVI fue de −0,023 con finerenone frente a +0,011 con placebo (diferencia entre grupos −0,057; IC del 95% −0,428 a 0,314; P=0,760). En cambio, finerenone redujo significativamente el UACR en aproximadamente un 29% frente al placebo tanto a la semana 12 (razón entre grupos 0,706; P=0,043) como a la semana 24 (0,709; P=0,046). Se observó una caída temprana y sostenida del eGFR en el grupo de finerenone, compatible con una reducción de la presión intraglomerular, pero los biomarcadores urinarios de lesión tubular aguda no mostraron elevación, lo que indica un mecanismo hemodinámico y no nefrotóxico. Las reducciones de la presión arterial fueron modestas y similares entre los grupos, lo que sugiere que la reducción de la albuminuria no fue mediada únicamente por la presión.

El análisis proteómico reveló cambios nominales en 11 proteínas circulantes con finerenone frente a placebo: seis estaban sobreexpresadas y cinco infraexpresadas. Aunque estos hallazgos no sobrevivieron a la corrección estricta por comparaciones múltiples, apuntan a posibles vías inflamatorias y fibróticas no hemodinámicas moduladas por el antagonismo del MR que podrían subyacer a los beneficios cardiorrenal es de finerenone y merecen una investigación más profunda en estudios de mayor tamaño.

En conjunto, FIVE-STAR aporta evidencia mecanicista de que la protección cardiorrenal de finerenone en pacientes con T2D-CKD está mediada principalmente por la reducción de la presión intraglomerular y la disminución de la albuminuria, más que por una mejora de la rigidez arterial sistémica. Estos hallazgos contribuyen a precisar la comprensión mecanicista de finerenone y destacan la proteómica como una herramienta prometedora para identificar nuevas vías relevantes para el antagonismo del MR.