La enzima ASPA de los fibroblastos bloquea la señalización TGFβ para frenar la diseminación del cáncer

Los fibroblastos asociados al cáncer (CAFs) son los principales arquitectos del microambiente tumoral: secretan señales y componentes de la matriz extracelular que promueven el crecimiento tumoral, la evasión inmunitaria y la metástasis. Un impulsor central de la activación de los CAFs es el TGFβ; sin embargo, los reguladores metabólicos que modulan esta vía en las células del estroma han permanecido poco comprendidos.

Este estudio identifica la aspartoacilasa (ASPA) —una enzima que hidroliza la N-acetilaspartato (NAA) en aspartato y acetato, clásicamente estudiada en oligodendrocitos y vinculada a la enfermedad neurológica de Canavan— como un regulador inesperado de la señalización por TGFβ en fibroblastos. Mediante análisis transcriptómicos y proteómicos de CAFs procedentes de múltiples tipos de cáncer, los autores encontraron que ASPA está significativamente regulada a la baja en fibroblastos activados y pro-tumorigénicos en comparación con fibroblastos de tejido normal. La baja expresión de ASPA en el compartimento estromal se correlacionó con un pronóstico adverso en cohortes de pacientes con cáncer de próstata, mama y páncreas.

En cuanto al mecanismo, la pérdida de ASPA en fibroblastos amplifica los programas transcripcionales impulsados por TGFβ, potenciando la expresión de genes pro-fibróticos y pro-invasivos, entre ellos la actina de músculo liso, la fibronectina y diversos factores de remodelación de la matriz. Los autores demostraron que ASPA modula esta respuesta a través de su producto metabólico, el acetato, que influye en la acetilación de histonas en los loci de genes diana del TGFβ, vinculando así el metabolismo de carbono único y del acetil-CoA con la regulación epigenética de la identidad estromal. A la inversa, restaurar la expresión de ASPA o suplementar con acetato atenuó la activación de CAFs inducida por TGFβ.

Los experimentos de co-implantación in vivo utilizando fibroblastos deficientes en ASPA junto con células cancerosas dieron lugar a un crecimiento tumoral acelerado, mayor remodelación estromal y una diseminación metastásica aumentada en modelos murinos. La restauración farmacológica o genética de la actividad de ASPA en el estroma revirtió estos fenotipos, reduciendo la carga tumoral y mejorando las métricas de supervivencia en entornos preclínicos. El estudio también realizó análisis de célula única en muestras tumorales humanas, confirmando que las subpoblaciones de fibroblastos con ASPA baja están enriquecidas en microambientes tumorales agresivos con actividad elevada de TGFβ.

Estos hallazgos redefinen a ASPA como un regulador metabólico clave de la identidad de los fibroblastos y un supresor tumoral de origen estromal. El trabajo pone de relieve el potencial terapéutico de atacar el metabolismo estromal —específicamente, restaurar la función de ASPA o su metabolito derivado, el acetato— para reprogramar los CAFs y atenuar la señalización pro-tumorigénica del TGFβ. Entre las limitaciones se encuentran el predominio de modelos preclínicos y la necesidad de validación clínica de las estrategias dirigidas a ASPA.