El fármaco FGF21 Efruxifermin revierte la fibrosis hepática y mejora la salud metabólica en un ensayo sobre MASH
Un metaanálisis de 4 ensayos clínicos aleatorizados de fase 2 encuentra que efruxifermin reduce la grasa hepática, la fibrosis y la HbA1c en pacientes con MASH, con efectos secundarios gastrointestinales manejables.
Resumen
Una nueva revisión sistemática combinó datos de cuatro ensayos controlados aleatorizados de fase 2 que incluyeron a 450 pacientes con esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH). Efruxifermin (EFX), un análogo de larga acción del FGF21, superó al placebo en casi todas las medidas hepáticas y metabólicas. Tanto la dosis semanal subcutánea de 28 mg como la de 50 mg redujeron significativamente la grasa hepática, las puntuaciones de fibrosis y la rigidez hepática, al tiempo que mejoraron el HbA1c, la resistencia a la insulina, la adiponectina y los perfiles lipídicos. El fármaco también logró resolución histológica de la MASH y regresión de la fibrosis en un mayor número de pacientes en comparación con el placebo. Los principales inconvenientes fueron los efectos secundarios gastrointestinales —náuseas, diarrea y vómitos—, aunque los eventos adversos graves no fueron más frecuentes que con el placebo. Los ensayos de fase 3 SYNCHRONY están en curso.
Resumen detallado
La esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH, por sus siglas en inglés) es la forma progresiva e inflamatoria de la enfermedad de hígado graso vinculada a la obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2. Es un factor determinante de cirrosis, carcinoma hepatocelular y mortalidad cardiovascular — afecciones que se sitúan en el núcleo del envejecimiento prematuro y la pérdida de años de vida saludable. Hasta la aprobación de resmetirom en marzo de 2024, ningún fármaco había sido autorizado específicamente para la MASH. Efruxifermin (EFX), desarrollado por Akero Therapeutics, es una proteína de fusión que imita al factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21), una hepatocina que regula el metabolismo, la función mitocondrial y la sensibilidad a la insulina. A diferencia de los análogos PEGilados del FGF21, EFX actúa sobre el hígado y el tejido adiposo, y tiene una vida media más prolongada, lo que lo convierte en un candidato mecanísticamente diferenciado.
Esta revisión sistemática y metaanálisis realizó búsquedas en MEDLINE, Scopus, EMBASE, Cochrane Central y ClinicalTrials.gov hasta el 15 de mayo de 2025, identificando cuatro ensayos clínicos aleatorizados (ECA) multicéntricos de fase 2 que comprenden cinco informes publicados y 450 participantes. Los ensayos incluyeron el estudio BALANCED (Harrison 2021 y 2022), HARMONY (Harrison 2023), la Cohorte D (Harrison 2025, con todos los participantes en tratamiento estable con agonistas del receptor GLP-1), y SYMMETRY (Noureddin 2025, que incluyó pacientes con cirrosis compensada). EFX se administró una vez por semana mediante inyección subcutánea a dosis de 28 mg o 50 mg; la duración de los ensayos osciló entre 12 y 96 semanas. Los metaanálisis emplearon modelos de efectos aleatorios con razones de riesgo (RR) para los desenlaces dicotómicos y diferencias de medias (MD) para los desenlaces continuos.
En cuanto a la seguridad, EFX 50 mg aumentó los eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) globales frente a placebo (RR = 1,05), los EAET que condujeron a la interrupción del tratamiento (RR = 3,05), las náuseas (RR = 1,78) y la diarrea (RR = 1,90). EFX 28 mg elevó el riesgo de vómitos (RR = 2,17) y deposiciones frecuentes (RR = 8,98). Ambas dosis incrementaron los EAET relacionados con el fármaco (28 mg RR = 1,45; 50 mg RR = 1,67) y el aumento del apetito (28 mg RR = 3,16; 50 mg RR = 5,66). De forma destacada, ninguna de las dos dosis incrementó los EAET graves, los eventos adversos serios, el dolor abdominal, la fatiga, la cefalea ni las reacciones en el lugar de inyección en comparación con el placebo — un perfil de seguridad tranquilizador para un fármaco concebido para uso a largo plazo.
En cuanto a los desenlaces hepáticos, EFX produjo reducciones sustancialmente mayores en la fracción de grasa hepática (MRI-PDFF), la puntuación de fibrosis hepática mejorada (ELF), el Pro-C3 (un biomarcador de fibrogénesis) y la rigidez hepática medida por FibroScan, en comparación con el placebo. Un mayor número de pacientes tratados con EFX alcanzó reducciones ≥30% y ≥50% en la fracción de grasa hepática, así como su normalización (HFF ≤5%). De manera destacada, en los criterios de valoración histológicos por biopsia, EFX fue superior al placebo en cuanto a resolución de la MASH con mejoría del estadio de fibrosis, resolución de la MASH sin empeoramiento de la fibrosis, y regresión de la fibrosis ≥1 estadio sin empeoramiento de la esteatohepatitis. Estos son los criterios de valoración de grado regulatorio que condujeron a la aprobación de resmetirom.
Los beneficios metabólicos fueron igualmente llamativos. EFX redujo HbA1c y el HOMA-IR (resistencia a la insulina), mejoró los niveles de adiponectina y modificó favorablemente el perfil lipídico, incluyendo triglicéridos, LDL-C, HDL-C, colesterol no HDL, apolipoproteína B y apolipoproteína C3. Esta acción dual hepatometabólica distingue a EFX de los agentes dirigidos exclusivamente al hígado, abordando potencialmente la carga de riesgo cardiometabólico que hace que la MASH sea tan letal a largo plazo. Los ECA incluidos fueron evaluados en su mayoría con bajo riesgo de sesgo mediante la herramienta Cochrane RoB2. Las principales advertencias son el reducido tamaño muestral agrupado (n=450), la duración corta o media de la mayoría de los estudios y la ausencia de datos de fase 3, que el programa SYNCHRONY en curso está diseñado para proporcionar.
Hallazgos clave
- EFX 50 mg increased TEAEs leading to discontinuation vs placebo (RR = 3.05) but did not increase severe or serious adverse events
- EFX 50 mg raised nausea risk (RR = 1.78) and diarrhea risk (RR = 1.90); EFX 28 mg raised vomiting (RR = 2.17) and frequent bowel movements (RR = 8.98)
- Both doses significantly reduced hepatic fat fraction (MRI-PDFF), ELF score, Pro-C3, and liver stiffness versus placebo
- EFX was superior to placebo for histological MASH resolution combined with fibrosis improvement or no fibrosis worsening
- EFX achieved fibrosis regression by ≥1 stage without worsening steatohepatitis at rates significantly exceeding placebo
- HbA1c and HOMA-IR were reduced and adiponectin improved with EFX, reflecting broad insulin-sensitizing and metabolic benefits
- Increased appetite was more common with EFX at both doses (28 mg RR = 3.16; 50 mg RR = 5.66 vs placebo)
Metodología
Esta revisión sistemática y metaanálisis registrados en PROSPERO (CRD420251054498) realizaron búsquedas en seis bases de datos hasta el 15 de mayo de 2025, identificando cuatro ensayos controlados aleatorizados (ECA) multicéntricos de fase 2 (cinco informes, n=450) que comparaban EFX subcutáneo semanal (28 o 50 mg) frente a placebo en adultos con MASH confirmada por biopsia o MASH con cirrosis compensada; la duración de los ensayos osciló entre 12 y 96 semanas. Los datos se agruparon mediante modelos de efectos aleatorios en RevMan 7.2.0, reportando cocientes de riesgo para los desenlaces dicotómicos y diferencias de medias para los desenlaces continuos, con intervalos de confianza del 95%. El riesgo de sesgo se evaluó con la herramienta Cochrane RoB2; la mayoría de los ensayos se clasificó con riesgo bajo. La heterogeneidad se cuantificó mediante I² con umbrales del 25%, 50% y 75%.
Limitaciones del estudio
El tamaño muestral combinado de apenas 450 participantes distribuidos en cuatro ensayos de fase 2 limita la potencia estadística para detectar eventos poco frecuentes y restringe la generalizabilidad de los resultados. La mayoría de los ensayos tuvieron duraciones relativamente cortas (12–96 semanas), lo que deja incertidumbre sobre la seguridad a largo plazo y la durabilidad del beneficio histológico. Los autores señalan que los datos de fase 3 del programa SYNCHRONY aún están pendientes, y que la evaluación del sesgo de publicación no fue viable dado que cada diagrama de bosque contenía menos de diez estudios.
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