Fármacos aprobados por la FDA bloquean el RNA TERRA en los telómeros, alterando la inmortalidad de las células cancerosas

Los telómeros —las estructuras protectoras en los extremos de los cromosomas— se transcriben en un RNA largo no codificante llamado TERRA, compuesto por repeticiones UUAGGG. TERRA es esencial para la integridad telomérica y forma estructuras G-cuadruplex (GQ) no canónicas que regulan la biología de los telómeros. En el cáncer, los telómeros se mantienen ya sea mediante la reactivación de la telomerasa o a través de la vía de alargamiento alternativo de telómeros (ALT). Las células ALT sobreexpresan notablemente TERRA; sin embargo, los mecanismos moleculares precisos por los cuales TERRA influye en la vía ALT siguen siendo poco comprendidos debido a la escasez de herramientas de investigación.

Para abordar esta brecha, los autores realizaron un cribado virtual basado en ligandos de fármacos aprobados por la FDA dirigidos a la estructura GQ de TERRA. Identificaron varias moléculas pequeñas capaces de estabilizar selectivamente los GQ de TERRA. Estas fueron validadas mediante técnicas biofísicas que incluyen dicroísmo circular, espectroscopía de fluorescencia y resonancia de plasmón superficial, confirmando una unión de alta afinidad a las estructuras GQ de TERRA.

En experimentos celulares utilizando líneas celulares de cáncer tanto con telomerasa positiva como ALT, el tratamiento con los ligandos GQ de TERRA identificados incrementó la asociación de TERRA con la cromatina, elevó los niveles de híbridos DNA:RNA teloméricos e indujo marcadores de disfunción telomérica, como los focos de daño al DNA inducidos por telómeros. De manera crucial, la sobreexpresión de RNAseH1 —que degrada el RNA en los híbridos DNA:RNA— revirtió estos efectos, confirmando que el fenotipo está mediado por el aumento en la formación de híbridos y no por otros efectos fuera del blanco.

Notablemente, los ligandos también elevaron los cuerpos PML asociados a ALT (APBs), marcadores característicos de la actividad ALT activa, y aumentaron parcialmente los niveles de C-circles, un marcador específico de ALT. Esto sugiere que fijar TERRA en los telómeros podría, paradójicamente, amplificar la actividad ALT, posiblemente al promover el estrés replicativo y deteriorar la disyunción de telómeros hermanos.

Un hallazgo particularmente novedoso fue que estos ligandos también pueden reconocer y estabilizar estructuras GQ híbridas —estructuras en las que el RNA y el DNA se co-pliegan en G-cuadruplexes— lo que aporta evidencia molecular de un nuevo modo en el que TERRA puede interactuar con el DNA telomérico más allá de la formación clásica de bucles R. En conjunto, estos resultados reformulan la concepción de TERRA no simplemente como un RNA estructural, sino como un modulador activo de la replicación y reparación telomérica, con implicaciones importantes para la biología del cáncer y el desarrollo de terapias anticancerígenas dirigidas a la vía ALT.