La proteína PCPE-1 del tejido adiposo impulsa la rigidez cardíaca en el envejecimiento y la obesidad

La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) —caracterizada por un ventrículo izquierdo rígido y con relajación deficiente a pesar de una fuerza de bombeo normal— es una epidemia en crecimiento con opciones de tratamiento extremadamente limitadas. La fibrosis miocárdica es central en su patología, aunque no se han validado terapias dirigidas específicamente a la fibrosis. Este estudio se propuso identificar nuevos mediadores farmacológicamente dirigibles de la fibrosis cardíaca originados en el tejido adiposo pardo (BAT), un órgano cada vez más reconocido como un centro metabólico y endocrino.

Mediante secuenciación masiva de RNA del BAT de ratones jóvenes (3 meses) frente a ratones envejecidos (19 meses) con dietas normales, los investigadores identificaron el potenciador de la endopeptidasa C del procolágeno-1 (PCPE-1) —codificado por el gen Pcolce— como una de las proteínas secretadas más sobreexpresadas con el envejecimiento. PCPE-1 potencia la escisión enzimática de los propéptidos C del procolágeno, un paso limitante en el ensamblaje del colágeno fibrilar. Las bases de datos de secuenciación de RNA de célula única confirmaron que PCPE-1 se expresa preferentemente en las células madre mesenquimales del BAT, y los adipocitos pardos diferenciados mostraron niveles de Pcolce más elevados que los fibroblastos cardíacos.

En cuanto al mecanismo, el BAT envejecido presentó disfunción mitocondrial (balonización, pérdida de crestas), aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS), daño oxidativo en el DNA (8-OHdG, γH2AX) y activación del complejo de factores de transcripción c-Fos/c-Jun (AP-1). En experimentos in vitro, la exposición de adipocitos pardos diferenciados a doxorrubicina o peróxido de hidrógeno replicó esta cascada e incrementó la expresión de Pcolce —efecto bloqueado por la inhibición de AP-1. Esto contrasta con la vía de estrés del retículo endoplásmico/IRE1/JNK previamente descrita como inductora de PCPE-1 en la obesidad, lo que indica que distintos desencadenantes convergen en el mismo nodo AP-1.

En cohortes humanas, los niveles circulantes de PCPE-1 aumentaron con la edad y estuvieron significativamente elevados en pacientes hospitalizados con HFpEF en comparación con individuos sin HFpEF pero con fracción de eyección preservada. La regresión múltiple confirmó que la edad —y no el IMC ni las comorbilidades más frecuentes— es el predictor independiente del PCPE-1 plasmático. En modelos murinos de HFpEF obeso, tanto el knockout (KO) sistémico de PCPE-1 como el KO específico de BAT redujeron la fibrosis ventricular izquierda y la disfunción diastólica sin afectar el peso corporal ni la función sistólica. De manera relevante, el KO sistémico de PCPE-1 también mejoró la disfunción diastólica asociada al envejecimiento en ratones con dieta normal. Por el contrario, la sobreexpresión de PCPE-1 específica del BAT agravó la fibrosis cardíaca y la disfunción diastólica, lo que establece una relación causal.

Estos hallazgos identifican a PCPE-1 como un factor circulante profibrótico derivado del BAT que vincula dos factores de riesgo principales de HFpEF —el envejecimiento y la obesidad— con la rigidez cardíaca a través de señalizaciones distintas pero convergentes. Dado el limitado panorama terapéutico del HFpEF, PCPE-1 representa una diana terapéutica prometedora, siendo el BAT una fuente accesible susceptible de intervención tejido-específica.