La Pérdida de Señalización Wnt en Células Grasas Desencadena una Compensación Metabólica Sistémica

La vía de señalización Wnt/β-catenina es una ruta profundamente conservada implicada en la adipogénesis, el metabolismo lipídico y la sensibilidad a la insulina. Las variantes genéticas en <i>CTNNB1</i> y otros genes de la vía Wnt se asocian con la obesidad humana y las enfermedades metabólicas; sin embargo, los roles celulares autónomos frente a los intercelulares de la β-catenina adipocitaria en el mantenimiento de la homeostasis del tejido adiposo permanecían incompletamente comprendidos. Este estudio aborda esa brecha mediante un enfoque multiómico integral en un modelo de ratón con knockout condicional.

Los investigadores cruzaron ratones con <i>Ctnnb1</i> floxeado con ratones <i>Adipoq</i>-Cre para generar ratones con knockout de β-catenina específico de adipocitos (<i>Ctnnb1</i>-AdKO) sobre un fondo C57BL/6J. El fenotipado metabólico incluyó composición corporal, pruebas de tolerancia a la glucosa y a la insulina, y calorimetría indirecta. Se realizó secuenciación de RNA en bloque en fracciones de adipocitos y estromovascular aisladas, citometría de flujo para poblaciones de células inmunitarias y especies reactivas de oxígeno (ROS), secuenciación de RNA unicelular (scRNA-seq) de células estromovasculares del tejido adiposo, y se aislaron vesículas extracelulares pequeñas (sEVs) del tejido adiposo para evaluar la señalización intercelular.

Emergió una llamativa diferencia de sexo: los ratones machos <i>Ctnnb1</i>-AdKO desarrollaron mayor adiposidad y resistencia a la insulina, mientras que las hembras knockout presentaron un estado metabólico en gran medida normal. En los adipocitos, la pérdida de β-catenina suprimió las vías del metabolismo de ácidos grasos y la lipogénesis de novo, en consonancia con los roles conocidos de TCF7L2 en la regulación de la expresión génica lipogénica. De forma inesperada, la deficiencia de β-catenina adipocitaria tuvo efectos profundos sobre las células inmunitarias del tejido adiposo: los macrófagos y las células dendríticas mostraron una mayor eficiencia mitocondrial y una reducción significativa de la producción de ROS, lo que sugiere que la señalización Wnt adipocitaria mantiene normalmente un nivel basal de estrés metabólico en las poblaciones inmunitarias locales.

El scRNA-seq reveló una amplia remodelación transcripcional en las poblaciones de células estromovasculares —incluidas las células madre y progenitoras del tejido adiposo, los macrófagos y otras células inmunitarias— en respuesta a la pérdida de β-catenina específica de adipocitos. De manera más notable, las células endoteliales regularon al alza el mRNA de <i>Ctnnb1</i>, y se detectó proteína β-catenina elevada en las vesículas extracelulares pequeñas secretadas por el tejido adiposo de los ratones machos <i>Ctnnb1</i>-AdKO. Esto apunta a una red de señalización Wnt intercelular compensatoria mediante la cual las células endoteliales detectan el déficit de Wnt adipocitario e intentan restaurar la homeostasis tisular a través de mecanismos paracrinos y vesiculares.

Los hallazgos amplían un modelo en el que el tejido adiposo mantiene la homeostasis de la señalización Wnt mediante la comunicación intercelular cruzada. El fenotipo metabólico parcial y dependiente del sexo sugiere que esta compensación es robusta en condiciones estándar, pero puede verse superada —como trabajos previos demostraron que ocurre durante una alimentación prolongada con dieta alta en grasas. El estudio subraya que la β-catenina en los adipocitos coordina no solo el metabolismo lipídico intrínseco, sino también el estado metabólico y la identidad transcripcional de las células inmunitarias, progenitoras y vasculares vecinas, con implicaciones para comprender la disfunción adiposa específica de depósito en las enfermedades metabólicas.