El estradiol combinado con progesterona micronizada ofrece una THS menopáusica más segura y natural

La menopausia afecta a las mujeres durante aproximadamente un tercio de su esperanza de vida, provocando síntomas vasomotores, alteraciones del sueño, cambios cognitivos, síndrome genitourinario, pérdida ósea y riesgo cardiovascular y neurodegenerativo a largo plazo. La TRH es el tratamiento más eficaz, pero las preocupaciones derivadas del ensayo Women's Health Initiative (WHI) de 2002 —que empleó estrógenos equinos conjugados (CEE) con acetato de medroxiprogesterona (MPA), una combinación que ya no es estándar en Europa— propiciaron el abandono generalizado de la TRH. Esta revisión narrativa de 2025 evaluó sistemáticamente 103 artículos para actualizar la evidencia sobre la TRH bioidéntica con 17β-estradiol (E2) y progesterona micronizada (P4).

En cuanto a la seguridad endometrial, el ensayo REPLENISH demostró que la combinación continua de 1 mg E2/100 mg P4 mantuvo la hiperplasia endometrial por debajo del 1% al año, cumpliendo los criterios de la FDA. El ensayo PEPI y otros estudios aleatorizados confirmaron que P4 a 200 mg es igual de eficaz que los progestágenos sintéticos (MPA, didrogesterona, acetato de nomegestrol) para controlar el grosor endometrial y el riesgo de hiperplasia. En lo relativo al sangrado uterino, el comprimido oral de 1 mg E2/100 mg P4 mostró un perfil de sangrado más favorable que la mayoría de las formulaciones alternativas, aunque el E2 transdérmico combinado con P4 oral se asoció con un sangrado algo más irregular que algunos progestágenos.

En cuanto a los desenlaces cardiovasculares y trombóticos, grandes estudios observacionales (ESTHER, E3N, MEVE) y un estudio de cohorte retrospectivo de 2023 hallaron de forma consistente que E2/P4 conlleva un riesgo de TEV sustancialmente menor que CEE/MPA. Los estrógenos orales aproximadamente duplican el riesgo de TEV (RR ~1,9), mientras que el estradiol transdérmico no incrementa dicho riesgo (RR ~1). P4 no afecta negativamente a los parámetros de coagulación (sensibilidad a la proteína C activada, protrombina, generación de trombina), a diferencia de los progestágenos derivados de norpregnanos. En cuanto al perfil lipídico, la TRH generalmente mejora el cociente LDL/HDL; el E2 transdérmico evita la elevación de triglicéridos observada con las vías orales. La revisión señala también una posible «hipótesis de la ventana terapéutica» con efecto cardioprotector: la TRH iniciada en los 10 años siguientes a la menopausia o antes de los 60 años podría reducir el riesgo de enfermedad arterial coronaria, en consonancia con datos observacionales que muestran una reducción del grosor íntima-media carotídeo y de las puntuaciones de calcio coronario con el uso temprano de E2.

En relación con el cáncer de mama, grandes datos prospectivos (E3N, Million Women Study) distinguen E2/P4 de las pautas que contienen progestágenos sintéticos. E2 solo se asocia con un aumento escaso o nulo del riesgo de cáncer de mama. La combinación de E2 con P4 no mostró un incremento significativo del riesgo en la cohorte E3N (RR ~1,0), mientras que los progestágenos sintéticos lo elevaron de forma sustancial. La revisión atribuye esta diferencia a que P4 no activa las vías de factores de crecimiento (p. ej., EGFR, HER2) que los progestágenos sintéticos estimulan en el tejido mamario.

En cuanto a la salud ósea, E2 suprime la actividad osteoclástica mediante la modulación de RANK-L y estimula los osteoblastos; la TRH se asocia con una reducción del riesgo de fractura (vertebral y de cadera). P4 puede estimular adicionalmente la diferenciación osteoblástica a través de su propio receptor. Desde el punto de vista cognitivo, los estrógenos favorecen la supervivencia neuronal, la plasticidad sináptica y la síntesis de neurotransmisores; la «hipótesis de la ventana crítica» sugiere que los beneficios neuroprotectores son mayores cuando la TRH se inicia próxima al inicio de la menopausia. P4 añade efectos ansiolíticos y sedantes mediante la modulación del receptor GABA-A a través de su metabolito neuroactivo alopregnanolona. En conjunto, la TRH con E2/P4 mejora de forma significativa los síntomas vasomotores, el sueño, el estado de ánimo, la función sexual y la calidad de vida.