La grasa epicárdica sabotea los vasos linfáticos cardíacos mediante el ácido quinurénico, impulsando la fibrilación auricular

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardíaca sostenida más frecuente y sigue siendo difícil de tratar, con tasas de éxito de la ablación por catéter de solo el 59–71% en los casos persistentes. El pensamiento actual se centra principalmente en la fibrosis auricular, pero este artículo sostiene que una linfangiogénesis cardíaca deteriorada es un factor impulsador previo y subestimado de la patogénesis de la FA.

Los investigadores analizaron biopsias de la orejuela auricular izquierda (OAI) de 42 pacientes: 16 en ritmo sinusal, 13 con FA paroxística y 13 con FA persistente. Encontraron una reducción progresiva y gradual en la expresión génica relacionada con la linfangiogénesis (LYVE1, PROX1, VEGFC, VEGFR3) que correlacionaba con la gravedad de la FA, junto con una disminución de la densidad de vasos linfáticos en la histología. Los marcadores de angiogénesis e inflamación mostraron un patrón bifásico, con un pico en la FA paroxística antes de descender, mientras que las proteínas del inflamasoma NLRP3 estaban elevadas en la FA persistente, en consonancia con informes previos.

En cuanto al mecanismo, el equipo identificó el ácido kinurénico —un metabolito de la vía del triptófano— como el factor paracrino clave secretado por el tejido adiposo epicárdico (TAE) de pacientes con FA. Mediante perfilado metabolómico de medios condicionados por el TAE, demostraron que el ácido kinurénico estaba significativamente enriquecido en las muestras derivadas de FA. Actuando a través del receptor GPR35 en las células endoteliales linfáticas (CEL), el ácido kinurénico altera el metabolismo celular y la homeostasis mitocondrial, induciendo en última instancia la transición endotelial a mesenquimal (EndMT) —un proceso que convierte células endoteliales funcionales en células de tipo fibroblasto, deteriorando la integridad vascular—. Un sistema de cultivo organotípico confirmó que los factores derivados del TAE inhiben directamente la formación de vasos linfáticos, y este efecto fue revertido mediante el bloqueo de GPR35.

In vivo, tanto modelos de ratones macho con hipertensión inducida por angiotensina II como modelos con dieta alta en grasas demostraron que la disfunción linfática amplifica la susceptibilidad a la FA. La restauración terapéutica de la linfangiogénesis mediante la administración de VEGF-C atenuó marcadamente la inducibilidad de la FA. De manera crucial, el tratamiento con LY3437943 —un novedoso agonista triple de los receptores GIP, GLP-1 y glucagón actualmente en desarrollo clínico— redujo el peso corporal, disminuyó la secreción de ácido kinurénico por el TAE y restauró la densidad linfática auricular, resultando en una reducción significativa de la carga de FA. Esto posiciona la farmacoterapia para la pérdida de peso como una intervención de doble mecanismo que actúa tanto sobre la inflamación del tejido adiposo como sobre la restauración linfática.

Estos hallazgos reencuadran la fisiopatología de la FA situando la disfunción linfática —no solo la fibrosis— en el centro de la progresión de la enfermedad. El eje TAE→ácido kinurénico→GPR35→disfunción de CEL→EndMT representa una vía novedosa y terapéuticamente accionable. Las limitaciones incluyen el uso de modelos de ratones exclusivamente machos, la naturaleza transversal del análisis de tejido humano y la necesidad de estudios de validación clínica de mayor escala. No obstante, el trabajo abre vías para terapias linfangiogénicas y respalda estrategias agresivas de actuación sobre el TAE en el manejo de la FA.