Virus oncolítico modificado reprograma los macrófagos tumorales inmunosupresores para combatir el cáncer

Los macrófagos asociados a tumores (TAM, por sus siglas en inglés) pueden suprimir la inmunidad antitumoral y contribuir a la resistencia al tratamiento. También pueden eliminar los virus oncolíticos, lo que limita la viroterapia. Este estudio investigó si un herpesvirus modificado podría, en cambio, dirigirse a los TAM que expresan PD-L1 y reprogramar su actividad, conservando al mismo tiempo la capacidad de infectar células tumorales.

Los investigadores analizaron primero conjuntos de datos públicos. El análisis con CIBERSORT mostró una mayor infiltración de macrófagos en múltiples tipos de cáncer, y los análisis de supervivencia vincularon una mayor infiltración con un pronóstico adverso. Los pacientes que no respondían al bloqueo de puntos de control tenían una mayor abundancia de TAM que los que respondían. La caracterización de células individuales de 125 569 células inmunitarias de 22 muestras de melanoma y 22 muestras normales identificó a los TAM como el subconjunto de células inmunitarias predominante, con las puntuaciones inmunoinhibidoras más altas en los tumores. *CD274*, el gen que codifica PD-L1, estaba sobreexpresado en los macrófagos tumorales. Los pacientes con una infiltración de macrófagos alta y una expresión alta de *CD274* tuvieron peor supervivencia que aquellos con niveles bajos de ambos. Estas asociaciones observacionales motivaron el abordaje dirigido contra PD-L1.

El virus modificado, gDαPD-L1, contiene un nanocuerpo anti-PD-L1 insertado en el dominio de la glicoproteína D que no se une al receptor. Conservó una replicación comparable a la del virus parental en células U-2 OS susceptibles. En células B16-F10, no logró infectar las células con inactivación génica (knockout) de PD-L1 e infectó con mayor eficiencia las células que sobreexpresaban PD-L1. La proteína PD-L1-hIgG soluble inhibió la entrada viral de forma dependiente de la dosis y anuló el efecto citotóxico en el ensayo descrito.

En un panel de líneas celulares tumorales de ratón, gDαPD-L1 presentó valores de EC50 entre 4,24 y 47,90 veces más bajos que gDWT. Su actividad oncolítica se correlacionó con los niveles de PD-L1 y no con los de Nectin-1 o HVEM. Sin embargo, los experimentos de bloqueo de receptores mostraron que la entrada podía depender más de Nectin-1 en células con suficiente Nectin-1, de modo que PD-L1 constituía una vía de entrada adicional y no un receptor exclusivo. El tratamiento con interferón aumentó la expresión de PD-L1 y potenció la unión del virus y la citotoxicidad; el bloqueo de IFNAR1 redujo la destrucción celular en células B16-F10 convencionales, pero no en las que sobreexpresaban PD-L1.

El pie de la Fig. 3 proporcionado describe experimentos de crecimiento tumoral con B16-F10 y MC38 en ratones desnudos, con 7 y 8 ratones por grupo, respectivamente. No obstante, el extracto termina durante ese pie de figura y no incluye los resultados posteriores detallados de eficacia en animales ni de mecanismos inmunitarios. Según el resumen, CAR-oHSV se dirige preferentemente a los TAM PD-L1+ en modelos tumorales resistentes al virus e induce una reprogramación dependiente de STING hacia un fenotipo CXCL9+. El resumen describe una mejor presentación cruzada de antígenos tumorales, una respuesta endógena de linfocitos T antitumorales y sinergia con la terapia celular T adoptiva y con el bloqueo de puntos de control inmunitario. Esos hallazgos no pueden evaluarse en detalle a partir del extracto de resultados proporcionado.

La fuente combina análisis observacionales de datos de pacientes con trabajo experimental preclínico. No informa de ensayos clínicos con este virus modificado, por lo que la eficacia terapéutica, la dosificación y la seguridad en humanos siguen sin establecerse. Los hallazgos respaldan seguir investigando los virus oncolíticos dirigidos contra PD-L1 como una forma de abordar la inmunosupresión mediada por macrófagos, pero no demuestran que exista un tratamiento listo para su uso en pacientes.