Bacterias intestinales modificadas administran quimioterapia e inmunoterapia directamente dentro de los tumores

La quimioterapia puede dañar el tejido sano, mientras que los inhibidores de puntos de control inmunitario tienen tasas de respuesta de aproximadamente el 15 al 30 % en la mayoría de los tumores sólidos, según la introducción. Combinar ambos enfoques puede aumentar la toxicidad, y la quimioterapia puede tanto estimular como suprimir la inmunidad antitumoral. Este estudio investiga una única plataforma bacteriana modificada genéticamente para la administración dirigida al tumor de quimioterapia e inmunoterapia.

La plataforma utiliza E. coli Nissle 1917 con un circuito de lisis regulado por quórum, denominado EcNx. Las bacterias producen citosina desaminasa fusionada con un péptido de unión a heparina, diseñado para retener la enzima en la matriz extracelular del tumor. La enzima convierte el profármaco 5-fluorocitosina (5-FC) en 5-fluorouracilo (5-FU), que es citotóxico. Cinco días después de una dosis intravenosa en ratones con tumores colorrectales MC38 subcutáneos, las cargas bacterianas tumorales medias superaron 10^9 UFC/g. Las cargas en los órganos principales muestreados estuvieron por debajo del límite de detección o cerca de él, y entre los tejidos examinados la enzima se detectó solo en los tumores. En un experimento aparte, el 5-FU sistémico ralentizó el crecimiento tumoral, pero provocó una disminución del 7 % del peso corporal el día 16 frente a los controles con PBS (P = 0,0004), con una recuperación incompleta durante los 14 días siguientes.

El tratamiento inicial con enzima/profármaco bacteriano produjo solo una supresión modesta del crecimiento tumoral, a pesar de funcionar en cultivo. Los investigadores estudiaron la detoxificación bacteriana del 5-FU a través del operón preTA, que codifica la dihidropirimidina deshidrogenasa bacteriana. La deleción de preTA redujo esta detoxificación y preservó la citotoxicidad del 5-FU frente a células MC38 in vitro, sin afectar al crecimiento bacteriano en las condiciones evaluadas. La IC50 del 5-FU fue de 3,368 μM para las células MC38 y superior a 400 μM para ambas cepas bacterianas. Las bacterias siguieron siendo viables a 10 mM, con una CIM notificada superior a 10 mM. Esto establece una sensibilidad diferencial entre las células tumorales y las bacterias, no un margen de seguridad medido en humanos.

El resumen informa de que la terapia bacteriana con enzima/profármaco provocó tanto activación inmunitaria como respuestas inmunosupresoras compensatorias. La adición de un superagonista de IL-15 y un nanocuerpo bloqueador de PD-L1 potenció la activación de las células presentadoras de antígeno, los linfocitos T y las células natural killer, a la vez que atenuó las vías inmunosupresoras. La introducción señala una mayor eficacia terapéutica en comparación con la terapia con enzima/profármaco sola. El resumen también describe efectos antitumorales potentes en los modelos murinos MC38 y B16-F10, con experimentos de efecto abscopal y de reexposición que indican inmunidad antitumoral sistémica y memoria inmunitaria duradera.

Los resultados detallados proporcionados terminan antes de la comparación de la eficacia in vivo de la cepa con deleción. En consecuencia, no se pueden verificar aquí las estadísticas de supervivencia posteriores, el número de regresiones completas, las mediciones detalladas de células inmunitarias, los plazos de eliminación ni los resultados comparativos de peso corporal. La evidencia presentada es preclínica, y el material proporcionado no establece la seguridad, la dosificación, la eficacia en humanos ni los efectos a largo plazo sobre el microbioma. Estudios previos citados en la introducción también indican que los microbios asociados al cáncer colorrectal pueden metabolizar el 5-FU.