Híbridos de anticuerpo y lectina diseñados mediante ingeniería liberan a las células inmunitarias contra el cáncer al bloquear los puntos de control basados en azúcares

El bloqueo de los puntos de control inmunitarios ha transformado la oncología, pero responden menos del 20 % de los pacientes tratados y una cuarta parte de quienes responden desarrolla resistencia. Las células cancerosas suelen presentar glucanos alterados ricos en ácido siálico que activan receptores Siglec inhibidores en las células inmunitarias, lo que forma «puntos de control glicoinmunitarios». Ha sido difícil convertirlos en dianas farmacológicas: escasean los anticuerpos antiglucano de alta calidad, los ligandos de las lectinas suelen ser múltiples y estar mal definidos, y los señuelos de lectina fusionados a Fc se unen con demasiada debilidad (µM–mM) para funcionar como fármacos.

Los autores diseñaron quimeras anticuerpo-lectina (AbLecs). Mediante ingeniería de Fc de tipo «knobs-into-holes», coexpresaron las cadenas pesada y ligera de trastuzumab con Siglec-7-Fc o Siglec-9-Fc, y obtuvieron moléculas heterotriméricas (T7 y T9) en un único cultivo. El brazo de anticuerpo, de alta afinidad, ancla la molécula a HER2 en la superficie celular y crea una concentración local elevada que permite que el brazo Siglec, de baja afinidad, se una a los sialoglucanos de la misma célula. Los autores confirmaron el ensamblaje mediante SDS-PAGE, western blot y espectrometría de masas, y hallaron temperaturas de fusión de 55–60 °C.

Las AbLecs se unieron a células HER2+ con una afinidad aparente en el rango nanomolar bajo, similar a la de trastuzumab, mientras que los señuelos Siglec-Fc por sí solos apenas se unieron. Las AbLecs con mutación de arginina mostraron una unión entre 2 y 3 veces más débil, lo que indica que la interacción con los glucanos contribuye. Las AbLecs bloquearon de forma selectiva la unión de su señuelo Siglec afín, casi hasta los niveles observados tras el tratamiento con sialidasa. T7 también compitió con un anticuerpo por el epítopo de Siglec-7 en CD43. Un modelo computacional guiado por la estructura estimó que T7 aporta dominios de unión a Siglec-7 unas 400 veces más eficazmente que Siglec-7-Fc, y que hace pasar a Siglec-7-Fc de una unión bivalente a una mayoritariamente monovalente, lo que podría alterar la agrupación de los Siglec y la señalización inhibidora.

En el plano funcional, las AbLecs aumentaron la fagocitosis por macrófagos humanos primarios y la citotoxicidad de las células NK y los granulocitos por encima de la de trastuzumab, en varios donantes y líneas celulares. La actividad dependía de HER2 y de los receptores Fcγ, y la mejora desapareció cuando se bloqueó el Siglec diana o se eliminaron los ligandos de Siglec con sialidasa, lo que respalda un mecanismo dual: función efectora del anticuerpo más bloqueo del punto de control glicoinmunitario. En un modelo murino humanizado e inmunocompetente (con Siglec-7/9 y FcγR humanos, y sus ortólogos murinos eliminados) con metástasis pulmonares de B16D5-HER2, las AbLecs redujeron la carga tumoral. Los autores informan de que la plataforma se extiende a otros antígenos (HER2, CD20, EGFR) y a diseños de bloqueo dual que combinan PD-1/PD-L1, CD47/SIRPα o la acción sobre galectina-9, con sinergia respecto a los puntos de control establecidos.

Salvedades: el trabajo es preclínico, el texto proporcionado está truncado antes de los datos completos in vivo, de combinación y de bloqueo dual, y la seguridad clínica, la farmacocinética y la inmunogenicidad siguen sin evaluarse.