Hidrogel Inspirado en la Decidualización Restaura la Fertilidad en un Modelo de Adherencias Intrauterinas

Las adherencias intrauterinas (AIU) afectan a más del 30% de las mujeres de alto riesgo, causando trastornos menstruales, pérdidas gestacionales recurrentes e infertilidad. El tratamiento quirúrgico estándar presenta tasas de recurrencia superiores al 60% y rara vez restaura la fertilidad, ya que no aborda la patología fundamental: un cambio en el microentorno uterino de regeneración a cicatrización fibrótica, impulsado por la activación del inflamasoma NLRP3, la piroptosis, la polarización de macrófagos M1 y la sobreactivación de la cascada TGF-β/Smad3.

El equipo investigador diseñó una estrategia de hidrogel de dos componentes. En primer lugar, indujeron la decidualización en ratones pseudogestantes mediante inyección intrauterina de aceite de sésamo y, a continuación, descelularizaron los úteros obtenidos para producir andamios DEndo-UdECM. La proteómica confirmó que la decidualización remodeló sustancialmente el matrisoma: el DEndo-UdECM presentaba un enriquecimiento en factores secretados (11,6% frente a 3,4%), reguladores de la matriz extracelular, cadenas de fibrinógeno, lamininas específicas y proteínas de la familia S100 en comparación con la ECM del endometrio control, al tiempo que conservaba los colágenos estructurales. El análisis de enriquecimiento GO vinculó las proteínas DEndo sobreexpresadas con la cicatrización de heridas, la adhesión célula-matriz y la regulación del metabolismo del colágeno. En segundo lugar, el Tβ4 fue encapsulado en microesferas de PLGA para superar su corta vida media y lograr una liberación local sostenida. Las microesferas se integraron en un hidrogel de DEndo-UdECM solubilizado para formar el compuesto final (DEndo-UdECM + Tβ4@PLGA).

En un riguroso modelo murino de AIU, una única administración intrauterina del hidrogel compuesto produjo resultados notables. El análisis histológico mostró una restauración casi completa de la arquitectura glandular endometrial y una marcada reducción en el depósito de colágeno fibrótico en comparación con las AIU no tratadas y los controles de un solo componente. El hidrogel reprogramó los macrófagos del fenotipo proinflamatorio M1 al fenotipo pro-regenerativo M2, suprimió la piroptosis inducida por el inflamasoma NLRP3 e inhibió la señalización fibrótica canónica TGF-β1/Smad3. Asimismo, restauró los marcadores moleculares de receptividad endometrial. De manera crucial, los resultados de fertilidad —medidos por la implantación embrionaria y las tasas de nacidos vivos— se recuperaron hasta niveles casi normales con el hidrogel compuesto, mientras que los tratamientos de un solo componente proporcionaron únicamente un beneficio parcial.

Desde el punto de vista mecanístico, el estudio propone una sinérgica «división del trabajo»: el andamio DEndo-UdECM establece de inmediato un nicho biofísico y bioquímico pro-regenerativo que imita el útero decidualizado, mientras que la liberación sostenida de Tβ4 proporciona un freno farmacológico prolongado sobre la fibrosis y la inflamación. Esta doble acción interrumpe el ciclo autosuficiente de inflamación-fibrosis que subyace a la persistencia de las AIU.

Estos hallazgos son significativos para la medicina regenerativa en términos más amplios, ya que demuestran que capturar la ECM de un estado tisular fisiológicamente dinámico (la decidualización) produce un andamio terapéutico superior en comparación con la ECM de tejido en reposo. Las advertencias incluyen la dependencia de un modelo murino, que puede no reproducir completamente la fisiopatología de las AIU en humanos, así como el desafío logístico de obtener endometrio humano decidualizado para la traslación clínica. Se necesitan estudios a más largo plazo sobre seguridad, inmunogenicidad y escalabilidad antes de su aplicación en humanos.