El fármaco DCA reactiva el metabolismo energético cardíaco para contrarrestar la insuficiencia cardíaca inducida por sepsis

La sepsis mata a más de 270.000 estadounidenses al año y frecuentemente desencadena miocardiopatía —deterioro del llenado ventricular, reducción de la contractilidad y disminución del gasto cardíaco— que empeora drásticamente el pronóstico. A pesar de ello, los mecanismos moleculares subyacentes a la insuficiencia cardíaca séptica siguen siendo poco conocidos. Este estudio investigó si la restauración de la oxidación mitocondrial de glucosa mediante la reactivación de la PDH podría mejorar la función cardíaca durante la sepsis.

Los investigadores utilizaron el modelo murino de sepsis polimicrobiana por ligadura y punción cecal (CLP), ampliamente validado. Ratones machos adultos C57BL/6 fueron sometidos a cirugía de CLP o simulada y recibieron dicloroacetato (DCA, 25 mg/kg IP) o vehículo. La función cardíaca se evaluó mediante microecocardiografía de alta resolución con análisis de deformación por seguimiento de marcas (speckle-tracking strain) a las 12 y 30 horas. La actividad de la PDH se midió mediante western blot de la subunidad E1α fosforilada en Ser300. Los metabolitos cardíacos se cuantificaron por LC-MS/MS y se realizó metabolómica espacial mediante espectrometría de masas por imagen MALDI FT-ICR.

La CLP aumentó significativamente la fosforilación de la subunidad E1α de la PDH, lo que indica inactivación de la PDH en el tejido cardíaco. La administración de DCA redujo dicha fosforilación hasta los niveles basales sin modificar los niveles totales de proteína PDH, confirmando la reactivación enzimática. En la ecocardiografía, los ratones sometidos a CLP presentaron una reducción del volumen sistólico a las 12 horas —impulsada por una disminución del volumen telediastólico del ventrículo izquierdo— y desarrollaron posteriormente reducciones significativas de la fracción de eyección a las 30 horas. Los ratones con CLP tratados con DCA mantuvieron el volumen sistólico y preservaron el LVEDV, el LVESV y la LVEF de forma comparable a los controles simulados. La deformación longitudinal global y la tasa de deformación longitudinal, deterioradas en todos los ratones con CLP a las 12 horas, se recuperaron significativamente en los animales tratados con DCA a las 30 horas, lo que sugiere una mejoría de la contractilidad miocárdica intrínseca independiente de las condiciones de carga.

La metabolómica reveló que la CLP tendió a elevar los aminoácidos cetogénicos (valina, leucina, isoleucina), el succinato y la palmitoilcarnitina en el tejido cardíaco a las 30 horas —marcadores de deterioro del flujo del ciclo TCA y de la oxidación de ácidos grasos—. La administración de DCA tendió a normalizar estos intermediarios. La espectrometría de masas por imagen MALDI resolvió espacialmente los metabolitos del ciclo TCA —incluidos fumarato, malato, citrato/isocitrato, cis-aconitato y succinato— en secciones de tejido cardíaco. Cabe destacar que el itaconato —un mediador inmunometabólico derivado del aconitato y asociado a la inflamación macrofágica— se encontró significativamente elevado en los corazones con CLP y se redujo sustancialmente con el tratamiento con DCA, lo que sugiere un vínculo entre la reprogramación metabólica miocárdica y la señalización inflamatoria.

Estos hallazgos establecen por primera vez que la supresión de la PDH contribuye de forma mecanística a la miocardiopatía séptica, y que la reactivación farmacológica de la PDH con DCA mejora tanto los parámetros de carga cardíaca como la contractilidad en este modelo preclínico. El hallazgo relativo al itaconato resulta especialmente intrigante dado su conocido papel en la reprogramación metabólica de la inmunidad innata. Si bien los resultados son prometedores, se requieren validación en modelos animales de mayor tamaño, estudios de optimización de dosis e investigación del perfil de seguridad del DCA en este contexto antes de proceder a su traslación clínica.