Dapansutrile, un inhibidor oral de NLRP3, muestra un amplio potencial antiinflamatorio, desde la gota hasta el envejecimiento

La inflamación crónica de bajo grado subyace a muchas enfermedades asociadas al envejecimiento, pero los antiinflamatorios actuales, como los AINE, conllevan riesgos cardiovasculares, renales y cerebrales. El inflamasoma NLRP3, que impulsa la maduración de IL-1β e IL-18, es una diana de primer orden. MCC950, el inhibidor más conocido, se ha visto limitado por su posible toxicidad hepática. Dapansutrile (OLT1177) es un compuesto oral de tipo β-sulfonil nitrilo, propuesto como una alternativa mejor tolerada.

Esta revisión narrativa sintetiza la literatura preclínica y clínica sobre dapansutrile. A nivel mecanístico, se une al dominio NACHT de NLRP3 y suprime su actividad ATPasa y su oligomerización. Reduce la unión de NLRP3 a ASC y a la caspasa-1 sin afectar a los inflamasomas AIM2 ni NLRC4, y sin alterar señales previas como la salida de K+. También limita la infiltración de neutrófilos, linfocitos T y mastocitos, inhibe la escisión de GSDMD mediada por la caspasa-1 (piroptosis) y reduce las ROS y la fosforilación de STAT3.

En la gota, el ensayo de fase 2a (29 pacientes por protocolo, 100-2000 mg/día) mostró reducciones del dolor en la articulación diana del 82-89 % al día 7, con descensos significativos de IL-6. IL-1β mostró una tendencia a la baja, pero no significativa, y se utilizó IL-6 como indicador indirecto. En pacientes con HFrEF, 14 días de tratamiento elevaron la LVEF del 31,5 % al 36,5 % y prolongaron el tiempo de ejercicio en 46 segundos. Los estudios en ratones mostraron un tamaño del infarto un 71 % menor tras la isquemia-reperfusión y una reserva contráctil preservada tras un infarto de miocardio. En ratones APP/PS1 con Alzheimer alimentados con OLT1177 durante tres meses se revirtieron los déficits cognitivos y disminuyó la carga de placas. En modelos de Parkinson atravesó la barrera hematoencefálica, potenció la autofagia microglial y protegió a las neuronas dopaminérgicas. Combinado con lonafarnib, prolongó la supervivencia en ratones con progeria y redujo los marcadores de senescencia y de SASP. Junto con la terapia anti-PD-1, potenció la actividad de los linfocitos T CD8+ y el control tumoral en ratones. También se describieron otros beneficios en modelos de artrosis, periodontitis, colitis, daño hepático y EAE.

En conjunto, estos hallazgos sugieren un antiinflamatorio selectivo, versátil y activo por vía oral, con un perfil de seguridad favorable y potencial para regímenes combinados, incluida la combinación de fármacos guiada por IA. La revisión subraya la necesidad de mejorar su administración al sistema nervioso central.

Las salvedades son considerables. La mayor parte de la evidencia procede de modelos en roedores, y los datos en humanos se limitan a ensayos pequeños, breves y en fases iniciales. Algunos modelos murinos podrían no reflejar la enfermedad crónica, se desconoce la eficacia en el Alzheimer avanzado y no están claros los efectos sobre otros miembros de la familia NLRP ni sobre pirina. La revisión es narrativa y no sistemática, por lo que es posible que exista sesgo de selección.