Eliminar un aminoácido extiende la esperanza de vida de ratones macho en un 23%

Las proteínas dietéticas y los aminoácidos específicos son reconocidos cada vez más como potentes moduladores del envejecimiento. Los aminoácidos de cadena ramificada (BCAAs, por sus siglas en inglés) —leucina, isoleucina y valina— han atraído especial atención porque sus niveles en sangre disminuyen con la restricción proteica en humanos y su restricción prolonga la esperanza de vida en ratones. Investigaciones previas demostraron que la restricción de isoleucina por sí sola puede extender la esperanza de vida en ambos sexos, pero la contribución independiente de la valina no había sido evaluada en un estudio de envejecimiento a lo largo de toda la vida.

Este estudio asignó a ratones macho y hembra C57BL/6J una dieta control definida por aminoácidos o una dieta que contenía el 67% de los niveles normales de valina, comenzando a las 4 semanas de edad. Una cohorte amplia fue seguida para evaluar la esperanza de vida, mientras que una segunda cohorte fue sacrificada a los 24 meses para un fenotipado profundo y análisis molecular. El fenotipado metabólico incluyó composición corporal mediante EchoMRI, pruebas de tolerancia a la glucosa e insulina, calorimetría indirecta, pruebas de rotarod y fuerza de agarre, un índice de fragilidad de 28 ítems, ensayos de manchas de orina para evaluar la función urinaria, reconocimiento de objetos novedosos para la cognición, y secuenciación de RNA de múltiples tejidos con análisis de redes génicas.

La restricción de valina redujo la adiposidad y mejoró el control glucémico en ratones de ambos sexos a lo largo de toda su vida. Ambos sexos también mostraron puntuaciones de fragilidad reducidas. Las ratones hembra alimentadas con la dieta restringida en valina tuvieron un rendimiento significativamente mejor en la prueba de reconocimiento de objetos novedosos, y los marcadores neuroinflamatorios se redujeron en ambos sexos. A pesar de estos beneficios compartidos, solo los ratones macho obtuvieron una extensión de la esperanza de vida estadísticamente significativa de aproximadamente un 23%; la esperanza de vida de las hembras no se extendió.

Para comprender la base molecular de estas diferencias entre sexos, el equipo realizó perfiles transcripcionales de hígado, músculo esquelético y tejido adiposo pardo. La restricción de valina produjo un mayor número de genes expresados diferencialmente en los tejidos de las hembras; sin embargo, el análisis de correlación gen-fenotipo reveló que los cambios en la expresión génica de los machos se alineaban con mayor fuerza con los resultados de salud medidos. De manera crítica, la señalización PI3K-Akt —una vía de longevidad conservada que actúa aguas arriba de mTOR— fue regulada a la baja específicamente en los ratones macho alimentados con la dieta restringida en valina, lo que podría explicar por qué solo los machos obtuvieron beneficios en la esperanza de vida. Paradójicamente, varias firmas de vías asociadas a mTORC1 aparecieron elevadas en lugar de suprimidas por la restricción de valina, un hallazgo que los autores confirmaron mediante inmunotransferencia de sustratos canónicos de mTORC1, lo que sugiere una regulación compleja y dependiente del contexto de esta cinasa por la disponibilidad de aminoácidos.

Los resultados añaden la valina a la isoleucina como un BCAA cuya restricción individual puede extender la esperanza de vida en ratones, y destacan que los tres BCAAs tienen funciones biológicas significativamente distintas a pesar de que con frecuencia se los agrupa conjuntamente. La especificidad sexual del efecto sobre la esperanza de vida refleja patrones observados con otras intervenciones dietéticas y farmacológicas de longevidad, como la rapamicina y la restricción calórica, y señala al eje PI3K-Akt como un mecanismo candidato. Dado que la valina es abundante en las proteínas animales y en muchos suplementos, estos hallazgos pueden tener relevancia a corto plazo para las recomendaciones dietéticas en poblaciones que envejecen, aunque se necesitan ensayos clínicos en humanos.