CRISPR, la terapia génica y el salto de exones convergen para combatir la distrofia muscular de Duchenne

Duchenne muscular dystrophy es una de las enfermedades genéticas mortales más comunes en varones, y afecta aproximadamente a 1 de cada 5.000 nacimientos masculinos. Es causada por mutaciones de pérdida de función —predominantemente grandes deleciones o duplicaciones— en el gen DMD, el gen humano conocido más grande, con 2,4 millones de pares de bases. Sin distrofina funcional, todo el complejo distrofina-glucoproteína (DGC) colapsa, desencadenando ciclos de necrosis de fibras musculares, inflamación crónica, fibrosis y, en última instancia, miocardiopatía fatal e insuficiencia respiratoria. Los glucocorticoides actuales como tratamiento estándar de referencia ralentizan la progresión, pero no abordan la causa raíz.

Esta exhaustiva revisión de 2025 de Łoboda, Chamberlain y Dulak evalúa sistemáticamente cuatro grandes categorías de terapias genéticas. En primer lugar, el salto de exones mediado por oligonucleótidos antisentido (ASO) aprovecha la «regla del marco de lectura»: al forzar a los espliceosomas a omitir uno o más exones fuera de marco, el enfoque convierte una mutación grave de DMD en una deleción en marco de tipo Becker, más leve. Varios fármacos de oligómeros morfolino fosforodiamidato (PMO) dirigidos al exón 51 (eteplirsen), al exón 53 (golodirsen, viltolarsen) y al exón 45 (casimersen) han recibido aprobación acelerada de la FDA, aunque su eficacia clínica sigue siendo objeto de escrutinio debido a los modestos niveles de restauración de distrofina y a las limitadas mejoras funcionales observadas en los ensayos pivotales.

En segundo lugar, la terapia génica con microdistrofina mediada por AAV sortea el enorme tamaño del gen entregando constructos de distrofina diseñados y altamente abreviados (~3,8 kb de secuencia codificante) que conservan dominios funcionales críticos: el dominio de unión a actina, repeticiones tipo espectrina selectas del dominio vara y el dominio rico en cisteína esencial para el anclaje del DGC. Delandistrogene moxeparvovec (SRP-9001/Elevidys, Sarepta Therapeutics) recibió la aprobación de la FDA en 2023, con datos continuos de fase 3 sometidos a escrutinio en cuanto a su beneficio funcional a largo plazo. Múltiples programas competidores de microdistrofina que utilizan serotipos AAV9 y AAVrh74 se encuentran en ensayos clínicos, y se están desarrollando estrategias de división de integrasas (split-intein) con vectores AAV duales para administrar constructos de mini-distrofina más grandes y funcionales.

En tercer lugar, la edición génica con CRISPR-Cas9 ofrece la perspectiva de una corrección genómica permanente. Las estrategias incluyen la deleción de exones (eliminación de uno o más exones para restaurar el marco de lectura), el reencuadre de exones mediante pequeños indels y la edición de bases o prime editing precisa para corregir mutaciones puntuales. La administración in vivo de componentes de CRISPR mediante AAV en ratones mdx y modelos humanizados de DMD ha demostrado la restauración de la expresión de distrofina en músculo esquelético y cardíaco, con mejoras en la fuerza e histopatología. Los desafíos incluyen la edición fuera del objetivo, las respuestas inmunitarias a Cas9 y los ARN guía, y la eficiencia de administración en pacientes humanos. En cuarto lugar, la utrofina —un parálogo fetal de la distrofina que compensa naturalmente en la unión neuromuscular— puede regularse al alza de forma farmacológica o genética para sustituir a la distrofina. Moléculas pequeñas como el ezutromid y vectores de terapia génica que impulsan la sobreexpresión de utrofina han mostrado resultados prometedores en estudios preclínicos.

La revisión también analiza terapias moduladoras dirigidas a vías posteriores (NF-κB, TGF-β, NRF2, HDACs) y señala que givinostat, un inhibidor pan-HDAC, recibió recientemente la aprobación de la FDA basándose en los datos del ensayo de fase 3 EPIDYS. Los principales desafíos pendientes en todos los enfoques genéticos incluyen: la limitada capacidad de empaquetamiento de los vectores AAV, la inmunidad humoral preexistente frente a las cápsides de AAV en una fracción significativa de los pacientes, las respuestas de células T frente a nuevos epítopos de distrofina (especialmente relevantes cuando se restaura la distrofina en pacientes que nunca la han expresado), la necesidad de una diana cardíaca, y la demostración de un beneficio funcional duradero a lo largo de años en lugar de meses.