Los antidepresivos más comunes atrapan el colesterol en los lisosomas de las células cancerosas y desencadenan en ratones una muerte celular que activa el sistema inmunitario

Las células cancerosas suelen depender de los lisosomas, los compartimentos de reciclaje de la célula, y su composición alterada de lípidos y proteínas puede hacerlas especialmente vulnerables a la permeabilización de la membrana lisosomal (LMP, por sus siglas en inglés). La LMP puede matar células incluso cuando falta la maquinaria clásica de la apoptosis, lo que podría ayudar a superar la resistencia al tratamiento. Hasta ahora se ha explorado poco si los fármacos que inducen LMP también provocan muerte celular inmunogénica (ICD, por sus siglas en inglés), una forma de muerte que activa a los linfocitos T antitumorales. Este artículo es un comentario desde el punto de vista de los autores sobre el trabajo experimental previo del grupo que aborda esta cuestión con dos antidepresivos reutilizados.

La sertralina y la indatralina son inhibidores de la recaptación de serotonina que también se comportan como fármacos anfifílicos catiónicos, es decir, que se acumulan en los lisosomas ácidos. En varias líneas celulares cancerosas, ambos fármacos causaron LMP y mostraron rasgos clave de la ICD: exposición de calreticulina en la superficie celular, secreción de ATP y liberación de HMGB1. En cuanto al mecanismo, ambos fármacos provocaron la acumulación de colesterol dentro de los lisosomas. La depleción de colesterol con β-ciclodextrina o con medio sin LDL eliminó la LMP y las características inmunogénicas. El acoplamiento molecular (docking) sugirió que los fármacos podrían bloquear la unión del colesterol a NPC1 y NPC2, los exportadores lisosomales de colesterol. Las células tratadas también mostraron vesículas multilaminares similares a las de los trastornos lisosomales de almacenamiento NPC. Ambos fármacos también aumentaron la expresión de PLA2G15, una enzima que degrada el lípido lisosomal BMP, que ayuda a regular la salida del colesterol.

Los fármacos también activaron los factores de transcripción TFEB y TFE3, reguladores maestros de los genes lisosomales, mediante un mecanismo que depende de la lipidación de LC3 pero es independiente de la autofagia. Esto aumentó la expresión de genes lisosomales, incluidos NPC1 y NPC2, e impulsó una producción continua de lisosomas y autofagosomas. Los autores especulan que se trata de un bucle de retroalimentación desadaptativo: la célula fabrica más de los mismos transportadores que los fármacos inhiben, lo que agrava la acumulación de colesterol y el daño lisosomal.

In vivo, se probaron ratones inmunocompetentes en experimentos de vacunación y reexposición y en experimentos terapéuticos con sarcoma. Los ratones inyectados con células de sarcoma pretratadas in vitro con cualquiera de los fármacos quedaron protegidos y permanecieron libres de tumor cuando más tarde se les expuso a células tumorales vivas, lo que indica una memoria inmunitaria duradera. En modelos de sarcoma profilácticos y establecidos, una única administración de cualquiera de los fármacos inhibió de forma significativa el crecimiento tumoral. La depleción de linfocitos T CD4 o CD8 anuló el beneficio, lo que confirma un efecto dependiente de los linfocitos T. Los autores señalan que otros grupos han confirmado recientemente un papel de los linfocitos T en el efecto de la sertralina en otros modelos tumorales. También relacionan sus hallazgos con trabajos en melanoma y glioblastoma, donde la alteración de la salida lisosomal del colesterol suprime los tumores, y con el dímero de cloroquina DC661, que induce ICD mediante la peroxidación de lípidos lisosomales.

La implicación es que el transporte lisosomal de colesterol podría ser una nueva vía para desencadenar la inmunidad antitumoral y que los inductores de LMP podrían combinarse con inmunoterapias. Los autores plantean la posibilidad de convertir tumores inmunológicamente fríos en calientes para mejorar la respuesta a los inhibidores de puntos de control, pero esto sigue sin probarse. Se aplican salvedades importantes. Gran parte del mecanismo se apoya en predicciones de docking y en especulación, y se desconocen los efectos sobre el metabolismo lipídico más amplio, sobre otros orgánulos y los efectos directos sobre las células inmunitarias. Además, el colesterol tiene funciones duales y dependientes del contexto en el cáncer. No se presentan datos en humanos.