El receptor CMKLR1 impulsa la inflamación testicular en hombres de mediana edad — y puede bloquearse

El hipogonadismo masculino relacionado con la edad —caracterizado por el descenso de testosterona, la reducción de la calidad espermática y el deterioro de la fertilidad— se vincula cada vez más con la obesidad y la disfunción metabólica sistémica, aunque los mecanismos moleculares que conectan la señalización del tejido adiposo con la disregulación inmunitaria testicular han sido poco comprendidos. Este estudio ofrece un análisis mecanístico detallado de cómo el envejecimiento, especialmente en el contexto de un IMC elevado, reconfigura el panorama inmunitario del testículo de formas que perjudican directamente la espermatogénesis.

Mediante secuenciación de RNA unicelular (scRNA-seq), los investigadores analizaron conjuntos de datos testiculares humanos disponibles públicamente (GSE182786) en tres grupos: hombres jóvenes con IMC normal, hombres mayores con IMC normal y hombres mayores con IMC elevado. Identificaron un subconjunto conservado de macrófagos, CD206Lo MHCIIHi, que mostró los cambios transcriptómicos más drásticos en hombres mayores con IMC elevado. Estos macrófagos sobreexpresaron genes proinflamatorios como IL1B, S100A8, LDHA (un marcador de glucólisis), STAT3 y el marcador M1 CD64, al tiempo que redujeron la expresión del marcador M2 CD163, lo que indica un cambio metabólico desde la fosforilación oxidativa hacia la glucólisis y una polarización hacia un estado proinflamatorio. Análisis paralelos de scRNA-seq en ratones jóvenes (3 meses) frente a ratones de mediana edad (12 meses) de la cepa C57BL/6 confirmaron este patrón, con CMKLR1 como principal impulsor ascendente de esta reprogramación inmunometabólica.

CMKLR1 es un receptor acoplado a proteína G expresado en macrófagos que se une tanto a la adipocina quemerina como a resolvinas derivadas de lípidos. Su expresión estaba elevada específicamente en los macrófagos testiculares CD206Lo MHCIIHi de ratones de mediana edad y en hombres mayores con IMC elevado. El knockout genético de Cmklr1 en ratones atenuó el fenotipo macrofágico proinflamatorio y mejoró los parámetros espermatogénicos. Para trasladar esto al ámbito farmacológico, el equipo desarrolló un novedoso péptido antagonista de CMKLR1, P12C5, y demostró que su administración sistémica revirtió el desequilibrio inmunometabólico en testículos de ratones de mediana edad —reduciendo la expresión de genes glucolíticos, disminuyendo las citocinas proinflamatorias y recuperando la producción de espermatozoides.

El estudio también evaluó el entrenamiento en intervalos de alta intensidad (HIIT) como intervención no farmacológica. El HIIT en ratones de mediana edad redujo la expresión de CMKLR1 en los macrófagos testiculares, los alejó del estado glucolítico proinflamatorio y mejoró la espermatogénesis. Los datos clínicos de hombres de mediana edad que siguieron protocolos de HIIT reflejaron estos hallazgos, mostrando una mejora en los parámetros espermáticos y una reducción de los marcadores de inflamación testicular. Esto posiciona al HIIT como un enfoque práctico y sin fármacos que actúa sobre el mismo eje inmunometabólico.

En conjunto, estos hallazgos establecen a CMKLR1 como un nodo central que conecta las señales sistémicas del tejido adiposo con la disregulación inmunitaria testicular local, ofreciendo tanto vías farmacológicas (péptido P12C5) como de estilo de vida (HIIT) para restaurar la salud reproductiva masculina durante el envejecimiento.