La eliminación de neutrófilos zombis de los tejidos podría revertir el envejecimiento de los órganos

A medida que envejecemos, los órganos de todo el cuerpo se deterioran gradualmente — un proceso atribuido durante mucho tiempo a la inflamación, la senescencia celular y la disfunción inmunitaria. Este estudio de referencia publicado en <em>Science</em> identifica un mecanismo celular específico y reversible en el núcleo de ese declive: los macrófagos residentes en tejidos (TRMs, por sus siglas en inglés) que pierden su capacidad de eliminar neutrófilos senescentes, impulsados por una señalización excesiva a través del receptor EP2 de prostaglandina E2.

El equipo de investigación utilizó modelos de ratones envejecidos para investigar por qué los TRMs se vuelven disfuncionales con el tiempo. Descubrieron que una señalización elevada de EP2 suprime la eferocitosis — el proceso por el cual los macrófagos engullen y eliminan células moribundas o senescentes. Cuando los neutrófilos senescentes se acumulan, desencadenan estrés paracrino en las células vecinas, propagando la inflamación y el daño tisular a través de los órganos.

Reducir la señalización de EP2 genéticamente en los TRMs de ratones envejecidos produjo resultados llamativos en múltiples sistemas orgánicos de forma simultánea. Los animales mostraron un mantenimiento de la aptitud mitocondrial, recuperación de la función cognitiva, reducción de la fragilidad y la sarcopenia, menor adiposidad, mejora de la función cardíaca y disminución de los marcadores inflamatorios sistémicos. La proteómica plasmática señaló al hígado como el principal impulsor de la desregulación inmunitaria asociada al envejecimiento, donde la eferocitosis recuperada tuvo el impacto sistémico más amplio.

Es importante destacar que los hallazgos se trasladan a la biología humana: se observó una expresión elevada de EP2 en TRMs y una acumulación de neutrófilos senescentes en tejidos humanos envejecidos y enfermos, lo que refuerza la relevancia clínica. Un inhibidor farmacológico de EP2 fue suficiente para restaurar la eliminación juvenil de neutrófilos, estableciendo esta vía como una diana farmacológica viable.

Entre las limitaciones se incluye la dependencia principalmente de modelos de ratón para los datos mecanísticos, con el análisis de tejido humano limitado a observaciones correlativas. La seguridad y especificidad a largo plazo de la inhibición de EP2 en humanos aún no ha sido evaluada. No obstante, este estudio replantea el envejecimiento multiorgánico como impulsado en parte por un único defecto inmunitario reversible.