Eje ChREBP-PPARα-FGF21 Revela Riesgo Metabólico Hepático Oculto en Adultos Delgados y Obesos

La Enfermedad Hepática Esteatósica Asociada a Disfunción Metabólica (MASLD) ya no se considera una enfermedad exclusiva de la obesidad. Las personas delgadas con componentes del síndrome metabólico — denominadas metabólicamente no saludables delgadas (MUL, por sus siglas en inglés) — pueden desarrollar esteatosis hepática y disfunción significativas, aunque los mecanismos moleculares subyacentes en humanos siguen estando poco caracterizados. Este estudio se propuso cubrir ese vacío examinando el eje de señalización ChREBP–PPARα–FGF21 simultáneamente en tres compartimentos tisulares en sujetos humanos vivos.

Los investigadores reclutaron a 55 adultos sometidos a cirugía bariátrica o abdominal general en un hospital de Guadalajara y los clasificaron en los grupos MHL (controles), MUL, MHO y MUO según el IMC, HOMA-IR mayor de 2,5, perfiles lipídicos y presión arterial, siguiendo los criterios establecidos por Smith et al. Se obtuvieron biopsias simultáneas de hígado, tejido adiposo subcutáneo (SAT) y tejido adiposo omental (OAT), y la expresión de ARNm de ChREBPα, ChREBPβ, PPARA y FGF21 se cuantificó mediante qPCR. La histopatología hepática confirmó MASLD en el 85% de los individuos MUO, el 62% de los MHO y el 100% de los MUL frente a los controles.

En el hígado, el ARNm de PPARα mostró una tendencia ascendente gradual desde MHL hasta MUO, con una diferencia estadísticamente significativa del 79% entre MUL y MUO (p < 0,05). El ChREBPβ hepático se elevó aproximadamente un 75% en MUL frente a los controles. FGF21 se suprimió aproximadamente un 60% en MHO en comparación con MHL y MUL. El análisis de correlación reveló que el ChREBPβ hepático se correlacionó positivamente con HOMA-IR (rs = 0,36), GGT (rs = 0,34), FGF21 (rs = 0,57) y ChREBPα hepático (rs = 0,49). PPARα se correlacionó moderadamente con ChREBPα hepático (rs = 0,4), FGF21 (rs = 0,45) y ALT (rs = 0,45).

En los tejidos adiposos, la expresión de FGF21 fue indetectable (Cq ≥ 35). El ChREBPβ en SAT mostró una tendencia descendente significativa con el aumento de la disfunción metabólica y la obesidad (p < 0,05 para MHL vs. MHO y MUL vs. MUO), y se correlacionó inversamente con el IMC (rs = −0,47), la circunferencia de cintura (rs = −0,48), el peso (rs = −0,49) y el porcentaje de grasa corporal (rs = −0,53). El ChREBPβ en OAT mostró de igual modo correlaciones negativas con medidas antropométricas e insulina sérica (rs = −0,31), lo que sugiere que la regulación a la baja de ChREBPβ en el tejido adiposo podría reflejar una capacidad lipogénica reducida o una alteración en la detección de sustratos bajo estrés metabólico.

Estos hallazgos tienen implicaciones relevantes para la medicina de precisión. La identificación de firmas de expresión génica diferenciadas en cuatro fenotipos metabólicos — incluidas las mujeres y los hombres delgados con enfermedad hepática — respalda la necesidad de un perfil molecular que vaya más allá del IMC. La elevación de FGF21 en individuos metabólicamente no saludables, ya sean delgados u obesos, posiciona a esta hormona como un potencial biomarcador circulante del estrés compensatorio hepático. La regulación coordinada de las isoformas de ChREBP, PPARα y FGF21 en el hígado y los depósitos adiposos sugiere una comunicación integrada entre tejidos que se ve alterada de forma diferencial según el fenotipo metabólico, y no únicamente según la adiposidad. Las limitaciones incluyen el tamaño de muestra relativamente pequeño, el diseño transversal, la cohorte compuesta predominantemente por mujeres y la ausencia de datos sobre la ingesta dietética, lo que restringe la inferencia causal.