El inhibidor de CDK4/6 Abemaciclib suprime la inflamación asociada al envejecimiento y mejora la función física

A medida que envejecemos, y particularmente después de la quimioterapia oncológica, el organismo acumula células senescentes — células que han dejado de dividirse pero permanecen metabólicamente activas. Estas células liberan un conjunto de moléculas proinflamatorias denominado colectivamente fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). El subconjunto del SASP impulsado por NF-κB (NASP) es especialmente dañino, ya que promueve la disfunción tisular, la inflamación crónica e incluso el crecimiento tumoral. Las estrategias para suprimir el NASP sin eliminar por completo las células senescentes — conocidas como intervenciones senomórficas — representan una frontera terapéutica prometedora aunque poco desarrollada.

Investigadores del European Research Institute for the Biology of Ageing (ERIBA) estudiaron si la inhibición a corto plazo de CDK4/6 mediante abemaciclib, un fármaco oncológico aprobado por la FDA para el cáncer de mama, podría suprimir el NASP en células senescentes ya establecidas. Trabajando con modelos de cultivo celular y modelos murinos, comprobaron que abemaciclib reducía eficazmente la expresión del NASP tanto in vitro como in vivo, sin necesidad de eliminar las células.

A nivel mecanístico, el equipo identificó un eje de señalización hasta ahora desconocido: las proteínas CDK4/6 interactúan físicamente con NF-κB, mientras que CDK4 también se une al receptor alfa del ácido retinoico (RARα). Abemaciclib interrumpió ambas interacciones, suprimiendo la señalización del ácido retinoico y la respuesta inflamatoria de NF-κB aguas abajo. De manera crucial, un antagonista selectivo de RARα (agn194310) reprodujo estos efectos antiinflamatorios, confirmando a RARα como intermediario clave en la vía.

En ratones envejecidos, tanto abemaciclib como el antagonista de RARα redujeron los marcadores sistémicos de NASP y mejoraron las métricas de rendimiento físico. En ratones tratados con quimioterapia, abemaciclib también redujo la actividad protumorigénica asociada a las células senescentes inducidas por la quimioterapia y restableció la capacidad funcional.

Estos resultados posicionan el eje CDK4/6-RARα-NF-κB como una diana terapéutica convincente para el desarrollo de fármacos senomórficos. La reposicionamiento de un fármaco existente y aprobado clínicamente es especialmente significativo, ya que podría acelerar la transición a ensayos en humanos. Entre las advertencias cabe destacar la dependencia de modelos murinos y la disponibilidad únicamente del resumen, lo que limita una evaluación metodológica completa.