Caos del genoma del cáncer descifrado: un nuevo léxico para los patrones de mutación complejos

Los genomas del cáncer están moldeados sobre todo por mutaciones dispersas al azar, pero un subconjunto aparece en ráfagas organizadas y agrupadas que revelan cómo fallan el daño y la reparación del DNA. A lo largo de 15 años, la secuenciación del genoma completo ha descubierto muchos de estos eventos, a menudo designados con nombres griegos. Dado que las definiciones se solapan y los mecanismos siguen en debate, esta Perspective de Nature Cancer, del grupo de Alexandrov en UC San Diego y del grupo de Imieliński en NYU Langone, reúne un léxico único de 13 fenómenos mutacionales complejos, resumidos en una tabla maestra.

El primer grupo es el de las sustituciones de bases agrupadas. La kataegis se define como cuatro o más mutaciones con distancias intermutacionales inferiores a 10 kb, normalmente causadas por desaminasas APOBEC o AID que actúan sobre DNA monocatenario largo expuesto durante la reparación de roturas de doble cadena. Alrededor del 36 % de la kataegis se sitúa a menos de 10 kb de un punto de rotura de una variante estructural. La omikli es un patrón difuso de dos a tres mutaciones, con tamaños medianos de agrupación de aproximadamente 2,2, frente a 4,37 en la kataegis. La omikli se asocia con la reparación de errores de apareamiento (mismatch repair) y con la exposición de la horquilla de replicación. La kyklonas es kataegis en DNA extracromosómico circular (ecDNA). Cerca del 33 % de los ecDNA presentan al menos uno de estos eventos, y aproximadamente el 98 % de ellos corresponde a las firmas de APOBEC SBS2 y SBS13.

El segundo grupo es el estructural. La cromotripsis, la fragmentación y reunión aleatoria de cromosomas, suele comenzar cuando se rompe un micronúcleo. Aparece en un 40–60 % estimado de los cánceres y se asocia con mal pronóstico. La cromoplexia implica menos de diez puntos de rotura, cada uno en un cromosoma distinto, y ocurre en aproximadamente el 10 % de los casos. Se descubrió por primera vez en el cáncer de próstata, donde genera fusiones *TMPRSS2*–*ERG*. La cromoanasíntesis surge del bloqueo de la horquilla de replicación y del cambio de molde, en lugar de una fragmentación. La pérdida–translocación–amplificación y la amplificación por translocación–puente acoplan la pérdida de supresores tumorales con la amplificación de oncogenes en el osteosarcoma y el cáncer de mama.

El tercer grupo es el de los patrones complejos de número de copias. Pyrgo («torre») procede de duplicaciones en tándem anidadas formadas por replicación inducida por rotura mediada por microhomología, y se concentra en superpotenciadores de replicación temprana. Rigma («abismos») son deleciones escalonadas en sitios frágiles de replicación tardía, como *FHIT*. Tyfonas son amplificaciones de decenas de megabases con decenas a cientos de copias, que se propone que resultan de un reensamblaje lento, a lo largo de varios ciclos celulares, de un cromosoma fragmentado. Son raras en conjunto (menos del 5 % de las muestras), pero frecuentes en el cáncer de mama primario, el melanoma acral y el liposarcoma desdiferenciado.

En el plano clínico, la kataegis se asocia con mal pronóstico en el mieloma múltiple y con resistencia al tratamiento en el cáncer de pulmón y de mama. Los tumores con ecDNA tienden a resistir los fármacos y a tener peores desenlaces. La cromotripsis amplifica genes de resistencia a inhibidores de MAPK en el melanoma metastásico. Entre las ideas terapéuticas figuran los inhibidores de APOBEC3 y la pérdida de *HMCES*, que es sintéticamente letal en células que expresan APOBEC3A y presentan mutación de *TP53*. Se han propuesto la hidroxiurea y los inhibidores de BET contra el ecDNA. Los autores señalan también que la edición con CRISPR–Cas9 puede causar grandes reordenamientos, y que las mutaciones agrupadas se dan en ovocitos envejecidos y podrían ser relevantes para el mosaicismo somático en el tejido normal que envejece.

Se trata de una Perspective conceptual, no de un nuevo conjunto de datos, y muchos de los mecanismos propuestos, sobre todo para las tyfonas, la kyklonas y la cromoplexia, siguen sin validarse. La relevancia clínica de la mayoría de los fenómenos, más allá de la kataegis, está en gran medida sin explorar. La traslación a la práctica se ve frenada por la falta de secuenciación rutinaria del genoma completo en la clínica.