La canagliflozina bloquea el transporte renal de sodio a través de ENaC y SGK1 de forma independiente de SGLT2

Los inhibidores de SGLT2 (gliflozinas) se utilizan ampliamente en la actualidad no solo para la diabetes, sino también para la insuficiencia cardíaca y la enfermedad renal crónica; sin embargo, los mecanismos que subyacen a sus beneficios cardiorre­nales no se comprenden del todo. La canagliflozina, en particular, muestra diferencias clínicas respecto a otras gliflozinas —mayores reducciones de HbA1c y peso corporal, mayor riesgo de eventos adversos relacionados con la volemia y preocupaciones tempranas sobre hiperpotasemia—, lo que sugiere mecanismos fuera del blanco farmacológico específicos del fármaco. Este estudio investigó si la canagliflozina afecta el transporte de sodio en el nefron distal, una región crítica para la regulación de la presión arterial y el equilibrio del potasio.

Los investigadores emplearon células mCCDcl1, una línea celular validada de células principales del túbulo colector cortical de ratón, para medir la corriente de cortocircuito sensible a amilorida (ISC) como indicador del transporte electrogénico de sodio dependiente de ENaC. La canagliflozina redujo significativamente la ISC, mientras que la empagliflozina no tuvo efecto. Experimentos de permeabilización selectiva de membrana diseccionaron las contribuciones de la conductancia apical de ENaC y la actividad basolateral de la Na⁺/K⁺ ATPasa, revelando que la canagliflozina inhibía ambas. Estos hallazgos se confirmaron en tejido nativo de colon distal de ratón, que expresa ENaC pero carece de SGLT2, descartando así cualquier mecanismo dependiente de SGLT2.

Un hallazgo mecanístico clave surgió de la observación de que la canagliflozina —pero no la empagliflozina— redujo de forma aguda la abundancia proteica de SGK1 tanto en células de túbulo proximal renal de zarigüeya como en células mCCDcl1. SGK1 es una cinasa de serina/treonina que promueve la expresión en superficie y la actividad de ENaC mediante la fosforilación de Nedd4-2, previniendo la ubiquitinación e internalización de ENaC. El inhibidor selectivo de SGK1 GSK650394 reprodujo los efectos de la canagliflozina sobre la ISC, lo que respalda la supresión de SGK1 como nexo mecanístico. Los ensayos de biotinilación en superficie confirmaron una reducción de la localización en la membrana apical de las subunidades α y γ de ENaC con el tratamiento con canagliflozina, coherente con un aumento de la internalización del canal, mientras que la abundancia en membrana de la Na⁺/K⁺ ATPasa no varió, lo que sugiere que la inhibición de la ATPasa podría ser secundaria a la reducción de la entrada de sodio.

El estudio también abordó si la inhibición del Complejo I mitocondrial —otro efecto fuera del blanco conocido de la canagliflozina— podría explicar estos resultados. La canagliflozina redujo la ISC tanto en presencia como en ausencia de rotenona (un inhibidor del Complejo I), lo que indica que los efectos sobre el transporte de sodio son independientes de la actividad del complejo I mitocondrial. Esto sitúa a la supresión de SGK1 como el mecanismo proximal más probable.

Estos hallazgos identifican a ENaC y a la Na⁺/K⁺ ATPasa como nuevas dianas de inhibición fuera del blanco para la canagliflozina en el nefron distal, mediadas de forma upstream por SGK1. Este mecanismo podría explicar en parte el perfil clínico diferencial de la canagliflozina, incluidos sus efectos más pronunciados en la reducción de la presión arterial y los informes tempranos de alteraciones electrolíticas.