¿Puede la eliminación de células zombi frenar el envejecimiento cerebral? Una revisión de los senolíticos y los senomórficos

Por qué es importante: El aumento de la esperanza de vida está incrementando el deterioro cognitivo asociado a la edad y las enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer, el Parkinson y la demencia vascular. Los tratamientos actuales se centran sobre todo en controlar los síntomas, no la biología del envejecimiento. La senescencia celular, en la que las células dejan de dividirse pero siguen siendo metabólicamente activas y secretan factores inflamatorios, ha surgido como un factor modificable del deterioro de los tejidos. Esto la convierte en una diana atractiva para el envejecimiento cerebral.

Qué se revisó: Esta revisión narrativa de Saliev y Singh examina los senoterapéuticos en dos clases. Los senolíticos (por ejemplo, dasatinib más quercetina) desencadenan de forma selectiva la muerte de las células senescentes. Los senomórficos (por ejemplo, rapamicina y metformina) suprimen el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) sin eliminar las células. El texto disponible abarca la introducción y el comienzo de la sección sobre la senescencia en el cerebro envejecido. Las secciones sobre estudios preclínicos en el cerebro, ensayos clínicos y perspectivas futuras no estaban disponibles para este análisis, por lo que esos puntos se basan en el resumen. El texto no describe un método de búsqueda sistemática.

Puntos clave: En el cerebro, según la revisión, la senescencia no se limita a las células que se dividen. Las neuronas, los astrocitos, la microglía, los progenitores de oligodendrocitos, los pericitos y las células endoteliales pueden adoptar un estado de tipo senescente. Este estado implica la regulación al alza de p16INK4a y p21, actividad de SA-β-gal, respuestas persistentes al daño del ADN y un SASP compuesto por citocinas (IL-6, IL-1β, TNF-α), quimiocinas, MMP, VEGF y especies reactivas de oxígeno. Según se informa, las células senescentes se acumulan en el hipocampo, la corteza prefrontal y los ganglios basales. El SASP puede propagar la senescencia a las células sanas vecinas mediante citocinas, ROS y vesículas extracelulares que transportan miARN, proteínas y ADN dañado. Esto crea un bucle de retroalimentación positiva. Los autores distinguen entre el deterioro cognitivo asociado a la edad, impulsado por una "inflamación asociada al envejecimiento" (inflammaging) crónica y de bajo grado sin patología evidente, y la neuroinflamación específica de cada enfermedad. Citan a Ogrodnik et al. (2021), en cuyo estudio la eliminación senolítica sistémica redujo la inflamación cerebral y el deterioro cognitivo en ratones envejecidos. También citan a Suda et al. (2024), en cuyo estudio una vacuna senolítica prolongó la esperanza de vida en ratones progeroides. Entre las pruebas de apoyo ajenas al cerebro se incluye que dasatinib más quercetina redujo los marcadores de senescencia y las citocinas del SASP en el tejido adiposo de ratones envejecidos, a la vez que mejoró el metabolismo de la glucosa y los lípidos. La quercetina sola estabilizó la heterocromatina y atenuó la señalización inmunitaria innata mediada por RIG-I en células madre de médula ósea senescentes.

Implicaciones: Los autores concluyen que los senoterapéuticos, idealmente combinados con enfoques personalizados y multimodales, son una vía prometedora hacia un envejecimiento cerebral más saludable. Señalan que los efectos del dasatinib dependen de la dosis, el momento de administración y la vía. Por ejemplo, dosis sistémicas altas aumentaron el crecimiento tumoral en un modelo de ratón, probablemente porque suprimieron la actividad de las células NK.

Salvedades: Gran parte de las pruebas de apoyo proviene de ratones y de tejidos no neuronales o modelos de células cancerosas. La propia revisión enumera como problemas sin resolver la llegada de fármacos a través de la barrera hematoencefálica, la falta de biomarcadores de senescencia validados, la heterogeneidad y dependencia del contexto de las funciones de las células senescentes, y la incertidumbre sobre la seguridad a largo plazo en humanos. Se mencionan ensayos tempranos en Alzheimer, pero sus resultados no estaban disponibles en el texto proporcionado.