La restricción calórica ralentiza la acumulación de mutaciones en el DNA en múltiples tejidos de ratones

Las mutaciones somáticas se acumulan en todos los tejidos con la edad y son una característica central de la inestabilidad genómica, uno de los rasgos reconocidos del envejecimiento. La restricción calórica (RC) es una de las intervenciones para prolongar la esperanza de vida más estudiadas, pero su efecto sobre las mutaciones solo se había explorado con ensayos reporteros de un único locus. Este estudio se pregunta si la RC modifica la carga de mutaciones en todo el genoma y si ese cambio guarda relación con cuánta esperanza de vida añade la RC.

El equipo utilizó NanoSeq, un método de secuenciación dúplex de alta fidelidad, en ratones machos C57BL/6J de 19 meses (36 en total, 12 por grupo) procedentes de un estudio previo. Los tres grupos fueron: - alimentación ad libitum (AL); - RC del 30 % administrada al comienzo de la fase oscura (CR-night-2h, +35 % de esperanza de vida mediana); - RC del 30 % repartida uniformemente a lo largo de 24 horas (CR-spread, +10 %). Secuenciaron hígado y riñón en masa, además de hepatocitos y neuronas cerebelosas separados por citometría de flujo. Esto generó 27,5 terabases de datos y detectó 24.405 sustituciones y 6.373 indels.

Los ratones AL tuvieron cargas de sustituciones significativamente mayores que los ratones con RC. Los cocientes AL/RC fueron 1,41 en hígado (IC del 95 %: 1,20-1,65; P=2×10⁻⁶), 1,17 en riñón (P=7×10⁻⁵) y 1,64 en hepatocitos (P=1×10⁻⁶). Esto equivale a reducciones de aproximadamente el 29 %, el 15 % y el 39 %. Las neuronas cerebelosas mostraron la misma tendencia (1,08), pero sin significación (P=0,2), posiblemente porque su carga basal es baja. Las cargas de indels también fueron menores con RC en hígado (cociente 1,52; P=2×10⁻⁹) y hepatocitos (1,35; P=4×10⁻³), y en neuronas con CR-spread (1,19; P=0,03).

El análisis de firmas mutacionales mostró que una firma similar a SBS5 (SBSA, similitud coseno 0,93) explica entre el 85 % y el 94 % de las sustituciones. La RC redujo la carga de SBSA/5 en los cuatro tipos de muestra, y las proporciones de las firmas no cambiaron. Por tanto, la RC parece atenuar el proceso de fondo dominante en lugar de cambiar el tipo de mutación. El efecto tampoco fue uniforme. En los hepatocitos, los ratones AL tuvieron 2,49 veces más mutaciones que los ratones con RC en regiones génicas no transcritas (P=1×10⁻⁸), pero no hubo diferencia en el cuartil de mayor expresión (cociente 1,02). También se observaron efectos en la cromatina inaccesible, pero no en la accesible, aunque las regiones accesibles cubren solo alrededor del 1-3 % de las bases secuenciadas.

Los dos regímenes de RC produjeron cargas de sustituciones que no difirieron significativamente a pesar de ganancias muy distintas en la esperanza de vida mediana. Por tanto, la carga de mutaciones en todo el genoma no determina por sí sola la prolongación de la esperanza de vida en ratones, y los autores sugieren la existencia de algunos mecanismos no solapados. Los autores proponen que la RC reduce la formación de lesiones endógenas en el DNA, con beneficios más visibles allí donde no hay reparación acoplada a la transcripción. También especulan con que la obesidad podría aumentar las tasas de mutación y que los fármacos GLP-1 podrían reducirlas, aunque ninguna de estas hipótesis se sometió a prueba.

Las salvedades son importantes. Solo se estudiaron ratones machos, el riñón se analizó como tejido en masa y no se captaron las variantes estructurales ni la selección clonal. Además, una RC del 30 % no es viable para los humanos. Los hallazgos son asociativos con respecto a la esperanza de vida y no demuestran que tener menos mutaciones prolongue la vida.