La restricción calórica revierte los microARN asociados al envejecimiento que impulsan el riesgo de cáncer de mama
La restricción calórica crónica e intermitente remodela los perfiles de microRNA circulantes vinculados con el envejecimiento y la predisposición al cáncer de mama, con efectos más potentes en la mediana edad.
Resumen
El riesgo de cáncer de mama aumenta con la edad, y la restricción calórica retrasa la aparición de tumores en animales, pero no está claro cómo actúa en todo el organismo. Los investigadores siguieron el rastro de unas pequeñas moléculas reguladoras de ARN llamadas microARN en la sangre de ratonas propensas al cáncer de mama. Las ratonas recibieron alimentación libre, una reducción calórica leve y constante, o un ciclo de restricción severa seguido de realimentación. El envejecimiento modificó ampliamente el perfil de microARN en sangre, con decenas de microARN en aumento. La restricción calórica no revirtió esto de forma global. Solo revirtió tres microARN elevados por la edad (miR-142-5p, miR-30e-5p, miR-494-3p), y los efectos fueron más intensos en la edad adulta y débiles en la vejez. Los hallazgos sugieren que el momento de la intervención importa y que unos pocos microARN podrían servir como marcadores de la protección frente al cáncer asociada a la dieta.
Resumen detallado
El cáncer de mama es la principal causa de muerte por cáncer entre las mujeres en todo el mundo, y el riesgo aumenta de forma pronunciada con la edad. La restricción calórica (RC) es una de las formas más reproducibles de retrasar el envejecimiento y la aparición de tumores en animales, pero los mecanismos que actúan en todo el organismo y que vinculan la dieta con la protección frente al cáncer siguen siendo poco conocidos. Los microARN circulantes son pequeños ARN reguladores que viajan por la sangre y ajustan la expresión génica. Son estables y se pueden medir con una simple extracción de sangre, lo que los convierte en candidatos atractivos como biomarcadores del envejecimiento y del riesgo de cáncer.
El equipo estudió ratones hembra MMTV-TGF-α sin tumores, una cepa propensa a tumores mamarios dependientes de hormonas. Treinta y cuatro ratones se alimentaron libremente hasta la semana 10 (jóvenes, n=8) y luego se asignaron a alimentación ad libitum (AL), RC crónica (RCC; 85 % de la ingesta AL, una reducción del 15 %) o RC intermitente (RCI; 40 % de la ingesta AL durante una semana, una reducción del 60 %, seguida de tres semanas de alimentación libre). Los grupos con dieta tenían solo 3-4 ratones por punto temporal. Se extrajo sangre tras un ayuno nocturno en las semanas 10, 49-50 (adultos) y 81-82 (viejos) y se analizó con un microarray GeneChip miRNA 4.1. Los ratones RCI se muestrearon al final de la restricción (RCIR) o tras la realimentación (RCIRF).
El envejecimiento remodeló el perfil de microARN circulantes. Los ratones AL jóvenes, adultos y viejos se separaron con claridad (PERMANOVA p=0,009). Doce microARN, todos con expresión aumentada, diferían entre ratones adultos y jóvenes, y 47 estaban aumentados en los viejos frente a los jóvenes. Sus dianas validadas estaban enriquecidas en la señalización de IL-7, la señalización de GPCR, el ciclo de los TCA y la beta-oxidación mitocondrial de ácidos grasos. Se utilizó una comprobación de hemólisis in silico para descartar la contaminación por glóbulos rojos.
La RC no revirtió esta remodelación de forma global. Los grupos con dieta no se separaron de los ratones AL en el PCA en la edad adulta (p=0,333) ni en la vejez (p=0,123). En la edad adulta, la RCC modificó 3 microARN (1 aumentado, 2 disminuidos) y la RCI modificó 15 (11 aumentados, 4 disminuidos). En la vejez, la RCC modificó 3 microARN (todos aumentados) y la RCI no modificó ninguno. La comparación entre restricción y realimentación en la RCI encontró 4 microARN diferentes en adultos y ninguno en ratones viejos.
Tres microARN mostraron una verdadera reversión del envejecimiento. El miR-30e-5p circulante aumentó con la edad (+1,59 de cambio logarítmico) y disminuyó con la RCC (-1,77). El miR-142-5p aumentó (+0,58) y disminuyó con la restricción de la RCI (-0,63). El miR-494-3p aumentó de forma marcada en ratones viejos (+3,10 frente a jóvenes, +3,13 frente a adultos), y la fase de realimentación de la RCI lo redujo (-2,89). De los 181 microARN sensibles a la edad o a la dieta, 66 se habían vinculado previamente con el cáncer de mama, pero solo el miR-30e-5p también respondía a la RC.
Los resultados sugieren que la RC actúa a través de un pequeño conjunto de microARN específicos y no mediante una reprogramación amplia, y que el efecto es más intenso cuando la dieta se evalúa en la edad adulta que en la vejez, lo que apunta a una posible ventana crítica de intervención. Entre las limitaciones se incluyen el tamaño muy reducido de los grupos con dieta, un solo sexo y un modelo de ratón transgénico, una plataforma de microarray sin validación independiente, un umbral de significación permisivo (p ajustado <0,1) y la ausencia de resultados tumorales o de datos directos en humanos.
Hallazgos clave
- Aging separated young, adult and old AL mice by circulating microRNA profile (PERMANOVA p=0.009)
- 12 microRNAs, all upregulated, differed in adult versus young mice, and 47 were upregulated in old versus young mice
- Aging-affected microRNA targets were enriched for IL-7 signaling, GPCR signaling, the TCA cycle and mitochondrial fatty acid beta-oxidation
- At adult age, CCR changed 3 microRNAs and ICR changed 15; at old age, CCR changed 3 and ICR changed none
- Chronic CR lowered age-raised miR-30e-5p (-1.77 logFC versus +1.59 with aging); ICR restriction lowered miR-142-5p (-0.63 versus +0.58)
- The ICR refeeding phase lowered miR-494-3p in old mice (-2.89 logFC) after it rose about +3.1 logFC with aging
- 66 of 181 age- or diet-responsive microRNAs were previously linked to breast cancer, but only miR-30e-5p was also CR-regulated
Metodología
Ratones hembra C57BL/6 MMTV-TGF-α sin tumores (n=34 en total; 8 jóvenes AL, 3-4 por grupo dietético y punto temporal) fueron asignadas a AL, CR crónica (restricción del 15 %) o CR intermitente (una semana con una restricción del 60 % y tres semanas de alimentación libre) a partir de la semana 10. Se tomaron muestras de sangre total tras un ayuno nocturno en las semanas 10, 49-50 y 81-82, y se analizaron con el array Affymetrix GeneChip miRNA 4.1, con una comprobación in silico de hemólisis. La expresión diferencial se analizó con limma (p ajustado <0,1, |log2FC| >0,5), el agrupamiento por grupos se evaluó mediante PERMANOVA con 999 permutaciones, y se analizó el enriquecimiento de vías de las dianas validadas frente a WikiPathways con RbiomirGS.
Limitaciones del estudio
Los grupos de dieta eran muy pequeños (de 3 a 4 ratones por punto temporal), y el estudio utilizó un solo sexo y un modelo de ratón transgénico propenso al cáncer, lo que limita la posibilidad de generalizar los resultados a los humanos. Los hallazgos se basan en datos de microarrays con un umbral de valor p ajustado permisivo de 0,1 y sin validación independiente, como la qPCR. Los ratones no tenían tumores en el momento del muestreo, por lo que el vínculo entre estos cambios en los microARN y una protección real contra el cáncer es una inferencia, no algo demostrado.
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