La suplementación con butirato extiende la esperanza de vida en ratones con enfermedad mitocondrial

Las enfermedades mitocondriales son trastornos hereditarios devastadores con opciones de tratamiento muy limitadas, que causan un fallo multisistémico progresivo que afecta al músculo, el corazón, el cerebro y el metabolismo. Para estudiar posibles intervenciones, los autores diseñaron ratones iTfamKO — un knockout ubicuo inducible por tamoxifeno de TFAM, una proteína codificada en el núcleo esencial para el mantenimiento del DNA mitocondrial y la fosforilación oxidativa. Los ratones iTfamKO adultos desarrollaron un llamativo fenotipo progerioide entre los 70 y 90 días posteriores a la inducción, caracterizado por pérdida de peso corporal, lipodistrofia, sarcopenia, insuficiencia renal, neurodegeneración, disfunción locomotora y muerte prematura, reproduciendo fielmente la multimorbilidad de la enfermedad mitocondrial humana.

Un hallazgo clave e inesperado fue que los ratones iTfamKO presentaban disrupción de la barrera intestinal y disbiosis del microbioma intestinal. Los análisis metagenómicos y metabolómicos revelaron niveles gravemente reducidos de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) derivados de la microbiota, en particular butirato, en estos animales. Cabe destacar que el modelo de ratón mtDNA-mutator — un modelo independiente de disfunción mitocondrial causado por una DNA polimerasa gamma deficiente en corrección de lectura — reprodujo este fallo de la barrera intestinal y el déficit de butirato, estableciendo el butirato reducido como una firma compartida entre distintos modelos de enfermedad mitocondrial.

Para comprobar si restaurar el butirato podía rescatar el fenotipo sistémico, el equipo administró tributirina, un profármaco estable del butirato, a ratones iTfamKO. El tratamiento con tributirina retrasó significativamente múltiples signos de multimorbilidad y prolongó la esperanza de vida. De forma similar, la transferencia de microbiota intestinal procedente de ratones control sanos también confirió efectos protectores, reforzando el papel causal de la disbiosis y la producción insuficiente de butirato en la progresión de la enfermedad.

A nivel mecanístico, el butirato está bien establecido como inhibidor de las histona deacetilasas y sustrato para la acilación de histonas. El estudio demostró que la deficiencia de TFAM provocó una marcada pérdida de marcas de butirilación de la histona H3 en las células epiteliales intestinales, y que la suplementación con tributirina restauró estas modificaciones epigenéticas. Esta remodelación epigenética en el epitelio intestinal probablemente sustenta las mejoras posteriores en la integridad de la barrera intestinal, la inflamación sistémica y la función orgánica.

En conjunto, este trabajo establece un vínculo mecanístico y terapéutico entre la disfunción mitocondrial, la disbiosis del microbioma intestinal, el agotamiento de butirato y la desregulación epigenética. Posiciona las intervenciones dirigidas al microbioma — específicamente la suplementación con butirato — como una estrategia prometedora y accesible para las enfermedades mitocondriales. Entre las advertencias se incluyen el uso de un modelo de ratón con knockout completo de TFAM, que puede no representar plenamente la disfunción parcial observada en pacientes humanos, y la necesidad de estudios futuros para evaluar si estos hallazgos se traducen a la enfermedad mitocondrial humana.