El centro de memoria del cerebro reconfigura su fuente de combustible para combatir el deterioro relacionado con la edad

A medida que el cerebro envejece, la mayoría de las regiones consumen menos glucosa, un declive asociado al deterioro cognitivo. Sin embargo, el hipocampo —el centro cerebral de la memoria y la navegación espacial— parece ir a contracorriente. Comprender por qué ha sido uno de los grandes desafíos de la neurociencia y la investigación en longevidad.

Los investigadores utilizaron imágenes PET con 18F-FDG para demostrar que humanos y macacos de edad avanzada presentan, en realidad, una mayor captación de glucosa hipocampal en comparación con otras regiones cerebrales, junto con una conectividad más sólida con las redes sensoriomotoras y límbicas. Esto sugiere que el hipocampo envejecido no simplemente declina, sino que se adapta activamente mediante una reorganización metabólica y de conectividad.

Mediante perfiles multi-ómica integrados en hipocampos de macacos envejecidos, el equipo identificó dos enzimas —STT3A (una oligosacariltransferasa) y ALG5 (una dolicil-fosfato β-glucosiltransferasa)— como impulsores clave de esta adaptación. Estas proteínas regulan al alza los procesos de N-glicosilación que reprograman la forma en que las neuronas captan y utilizan la glucosa. Concretamente, facilitan un cambio del transporte de glucosa dependiente de GLUT4 (mediado por insulina) al transporte mediado por GLUT3, una vía menos dependiente de la señalización de insulina y más adecuada para mantener la energía neuronal bajo estrés metabólico.

Cuando STT3A y ALG5 fueron silenciados en ratas envejecidas, la señalización del receptor de insulina/AKT1/AS160 se vio alterada, lo que deterioró el tráfico de GLUT4 hacia la membrana. Paradójicamente, esto también potenció la glicosilación de GLUT3 y preservó la recuperación de la memoria espacial y la integridad sináptica, a pesar de una reducción medible en el metabolismo hipocampal de FDG. El silenciamiento de STT3A también mejoró la coordinación motora, lo que sugiere compensaciones metabólicas específicas de tejido que merecen un estudio más profundo.

El estudio posiciona a STT3A y ALG5 como dianas terapéuticas de glicosilación susceptibles de intervención farmacológica para proteger la función cognitiva durante el envejecimiento, y establece el FDG-PET como un posible biomarcador en tiempo real de la salud metabólica hipocampal. Entre las limitaciones se incluyen la dependencia de modelos animales para el trabajo mecanístico y la complejidad de trasladar las terapias dirigidas a la glicosilación a seres humanos.