La estimulación cerebral para el deterioro de la memoria muestra resultados mixtos, pero promete en portadores de *APOE4*

El deterioro cognitivo leve (DCL) afecta aproximadamente al 15,6% de los adultos mayores de 50 años que viven en la comunidad y conlleva un riesgo anual del 5–17% de progresar a la enfermedad de Alzheimer. Dado que las opciones farmacológicas están limitadas por el coste, los efectos secundarios y una eficacia modesta, la estimulación cerebral no invasiva ha despertado un creciente interés como alternativa. La HD-tDCS representa un avance respecto a la tDCS convencional al utilizar un ánodo central rodeado de cuatro cátodos de retorno en una configuración de anillo 4×1, lo que permite aplicar una corriente más precisa espacialmente y con mayor concentración focal en las regiones corticales diana. A pesar de las señales positivas tempranas observadas en estudios de menor tamaño, la evidencia rigurosa en el DCL seguía siendo escasa.

Este ensayo triple ciego, aleatorizado y controlado con simulación inscribió a 50 pacientes que cumplían los criterios clínicos de DCL y los asignó en partes iguales a HD-tDCS activa (n=25) o simulación (n=25). El ánodo se colocó sobre la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) izquierda con cuatro cátodos circundantes, aplicando 2 mA durante 25 minutos diarios a lo largo de 10 sesiones consecutivas. Las evaluaciones cognitivas se realizaron al inicio, inmediatamente tras el tratamiento (2 semanas) y en seguimientos a 1 y 3 meses. El resultado primario fue la cognición global medida mediante el Cognitive Abilities Screening Instrument (CASI); los resultados secundarios incluyeron memoria, lenguaje (WAIS-IV Vocabulary), función ejecutiva y atención. Se utilizó un modelo lineal mixto para evaluar las interacciones grupo por tiempo.

Para la muestra global de DCL, la HD-tDCS no superó de forma significativa a la simulación en ninguna medida cognitiva primaria ni secundaria en ningún punto temporal. Este resultado nulo se mantuvo tanto en la evaluación inmediata tras el tratamiento como en los seguimientos a 1 y 3 meses, lo que sugiere que no existe un beneficio duradero en una población con DCL no seleccionada. Los efectos adversos —incluyendo un leve hormigueo en el cuero cabelludo y enrojecimiento de la piel— fueron mínimos y no difirieron de forma relevante entre los grupos, lo que confirma el perfil de seguridad aceptable de la HD-tDCS con estos parámetros.

El hallazgo clínicamente más intrigante surgió de un análisis de subgrupos preespecificado que examinó el estado de portador del APOE4. Una interacción triple significativa (estado de APOE4 × condición de tDCS × tiempo, p=0,028) indicó que los pacientes APOE4 positivos que recibieron HD-tDCS activa mostraron una mejoría sustancialmente mayor en las puntuaciones del WAIS-IV Vocabulary —una medida de la función lingüística— en comparación con los pacientes APOE4 negativos del grupo de simulación. Esto sugiere que las personas portadoras del factor de riesgo genético más conocido para el Alzheimer pueden responder de manera diferente, y potencialmente más favorable, a la neuromodulación prefrontal. La justificación biológica podría estar relacionada con las diferencias asociadas al APOE4 en la plasticidad sináptica, la señalización colinérgica o la excitabilidad cortical, que harían a estos pacientes más sensibles a la corriente aplicada externamente.

Estos hallazgos tienen implicaciones importantes para el diseño de ensayos en el campo de la neuromodulación. El resultado nulo global puede reflejar la heterogeneidad de la población: agrupar a portadores y no portadores de APOE4, subtipos amnésicos y no amnésicos, y distintos grados de carga de biomarcadores probablemente diluye cualquier señal de tratamiento real. Los ensayos futuros deberían estratificar por estatus genético y de biomarcadores desde el principio, utilizar muestras más grandes con potencia suficiente para detectar efectos en subgrupos y considerar diagnósticos de DCL confirmados mediante biomarcadores. El beneficio específico para el lenguaje también plantea interrogantes sobre la conectividad funcional de la DLPFC izquierda con las redes lingüísticas perisílvicas y sobre si diferentes montajes de electrodos u objetivos de estimulación distintos podrían generar beneficios cognitivos más amplios.