El aumento de la biogénesis mitocondrial podría revertir el daño cerebral en el raro trastorno DNM1L

La encefalopatía asociada a DNM1L (DAE, por sus siglas en inglés) está causada por mutaciones de novo en el gen DNM1L, que codifica DRP1, una GTPasa fundamental para la fisión mitocondrial y peroxisomal. Los pacientes sufren regresión del desarrollo, epilepsia refractaria, microcefalia, atrofia cerebral y, en los casos más graves, muerte neonatal. Actualmente no existe ningún tratamiento eficaz, en parte porque la progresión molecular de la patología a lo largo de las distintas etapas del desarrollo —y su reversibilidad— no había sido caracterizada.

Los investigadores combinaron un modelo murino de electroporación in utero que expresa variantes patogénicas de DNM1L (E2A, G350R, L416P, L650R) con un sistema de células madre embrionarias humanas que utiliza un silenciamiento quimiogenéticamente controlado (Tet-off) de DNM1L. Este enfoque de doble modelo permitió un control temporal preciso sobre la disfunción de DNM1L y su reversión en etapas neurodesarrollativas definidas: células progenitoras neurales (NPCs), neuronas en diferenciación temprana y neuronas maduras diferenciadas.

En la corteza de ratón, las variantes patogénicas de DNM1L provocaron una pérdida neuronal grave, más pronunciada durante el período posnatal temprano (P2–P7), con efectos que persistieron hasta P21. Los análisis prenatales mostraron morfología mitocondrial anómala y apoptosis elevada en las células electroporadas. El perfil transcriptómico del modelo de células madre humanas reveló firmas de expresión génica específicas de cada etapa, impulsadas por la disfunción de DNM1L. De manera crítica, cuando se restableció la expresión de DNM1L incluso en neuronas completamente diferenciadas, más del 75% del panorama transcripcional patológico resultó reversible. Las vías clave con expresión alterada incluyeron la biogénesis mitocondrial, la fosforilación oxidativa y la apoptosis.

A partir de este hallazgo de reversibilidad, el equipo evaluó el bezafibrato —un agonista pan-PPAR que regula al alza PGC-1α para potenciar la biogénesis mitocondrial— tanto en cultivos primarios de neuronas corticales (400 µM in vitro) como en ratones neonatales (30 mg/kg por vía intraperitoneal). El tratamiento con bezafibrato redujo significativamente la muerte neuronal en células que expresaban variantes de DNM1L y mejoró las características neuropatológicas en el modelo murino, demostrando la viabilidad terapéutica en un contexto posnatal.

El estudio destaca por definir explícitamente una ventana terapéutica: la intervención posnatal dirigida a la biogénesis mitocondrial puede contrarrestar de forma significativa la neurodegeneración impulsada por DNM1L. Esto cuestiona la suposición de que los trastornos del neurodesarrollo causados por mutaciones génicas congénitas son completamente irreversibles una vez que aparecen los síntomas. Entre las limitaciones cabe señalar la dependencia de modelos murinos e in vitro con células madre humanas, en lugar de neuronas derivadas de pacientes con mutaciones endógenas en niveles de expresión fisiológicos; además, el amplio agonismo PPAR del bezafibrato introduce consideraciones sobre efectos no deseados que deberán evaluarse en el proceso de traslación clínica.