Un análisis de sangre rivaliza con las resonancias cerebrales en la predicción de la acumulación de tau en el Alzheimer

Identificar a las personas con mayor riesgo de pasar de tau-PET negativo a tau-PET positivo es una prioridad clínica e investigadora, ya que esta transición marca un punto de inflexión en la progresión de la enfermedad de Alzheimer y predice el deterioro cognitivo. Ensayos recientes de fase 3 han demostrado que los pacientes con menor carga de tau en el momento de la inscripción responden mejor al tratamiento, lo que hace que la identificación temprana de personas de alto riesgo sea esencial tanto para los ensayos terapéuticos como para los de prevención.

Este estudio longitudinal analizó a 255 participantes con deterioro cognitivo nulo o leve del Mayo Clinic Study of Aging (MCSA) —el 93,7% sin deterioro cognitivo en el momento basal— que presentaban tau-PET negativo al inicio del estudio. El %p-tau217 en plasma (el cociente entre tau217 fosforilada y no fosforilada, medido mediante espectrometría de masas por inmunoprecipitación), el Aβ42/40 en plasma, una puntuación de probabilidad amiloide combinada 2 (APS2) y los centiloides de amiloide-PET se evaluaron como predictores de la conversión de tau-PET durante una mediana de seguimiento de 3,81 años. Se emplearon modelos de riesgos proporcionales de Cox ajustados por edad, sexo y estado del alelo APOE ε4, con ponderación por probabilidad inversa para corregir el sesgo de muestreo. Los hallazgos se validaron en 605 participantes del BioFINDER-2 (24% con deterioro cognitivo, mediana de seguimiento de 2 años).

En el MCSA, un mayor %p-tau217 (HR: 1,52; IC del 95%: 1,28–1,80), un mayor centiloides de amiloide-PET (HR: 1,47; IC del 95%: 1,20–1,79) y una mayor APS2 (HR: 1,62; IC del 95%: 1,22–2,16) predijeron significativamente la conversión de tau-PET a los cuatro años. Cabe destacar que el Aβ42/40 en plasma por sí solo no predijo la conversión en el MCSA (HR: 0,94). En el BioFINDER-2, el %p-tau217 (HR: 1,80) y el amiloide-PET (HR: 2,29) volvieron a predecir la conversión; en esta cohorte —que incluía a más personas con deterioro cognitivo— un menor Aβ42/40 también predijo la conversión (HR: 2,38), aunque esta asociación perdió significación estadística al modelarse junto con el %p-tau217.

Las estimaciones de riesgo absoluto ilustraron la relevancia clínica: los participantes del MCSA en el cuartil inferior de %p-tau217 presentaron un riesgo de conversión a cuatro años del 6%, frente al 9% en el tercer cuartil. Los análisis de interacción no mostraron diferencias significativas en el rendimiento de los biomarcadores según el estado binario de amiloide-PET, lo que sugiere que los valores continuos de los biomarcadores aportan mayor matiz predictivo que una simple clasificación positivo/negativo del amiloide.

La implicación fundamental del estudio es que el %p-tau217 en plasma tiene un rendimiento comparable al del amiloide-PET para predecir las transiciones de tau-PET —un hallazgo con importantes consecuencias prácticas—. Los análisis de sangre son considerablemente menos costosos, más accesibles y menos invasivos que la imagen PET. Si se valida de forma prospectiva, el %p-tau217 podría utilizarse como cribado de primera línea para identificar candidatos a la confirmación mediante tau-PET, agilizando la incorporación a ensayos clínicos y posibilitando la estratificación del riesgo de Alzheimer a nivel poblacional. Sin embargo, los estadísticos c fueron modestos en la cohorte del MCSA, compuesta predominantemente por personas cognitivamente normales (0,616–0,664), lo que pone de manifiesto que la predicción sigue siendo un reto en poblaciones presintomáticas.