La proteína sanguínea PlGF predice el deterioro cognitivo años antes de que aparezcan los síntomas

La enfermedad cerebrovascular se encuentra entre los factores que contribuyen con mayor prevalencia al envejecimiento cognitivo y la demencia; sin embargo, los biomarcadores de imagen actuales, como las hiperintensidades de sustancia blanca (WMHs, por sus siglas en inglés), reflejan principalmente el daño tisular en fase terminal en lugar de la patología temprana y anterior a este. Esta brecha limita las oportunidades de prevención e intervención precoz, lo que motiva la búsqueda de biomarcadores fluidos más sensibles que capturen el riesgo cerebrovascular antes de que se produzca una lesión irreversible.

Este estudio examinó el factor de crecimiento placentario plasmático (PlGF), un miembro de la familia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), como posible biomarcador de susceptibilidad al deterioro cognitivo y de la sustancia blanca. Se plantea la hipótesis de que el PlGF promueve la permeabilidad vascular y la inflamación endotelial, mecanismos que podrían contribuir a la lesión de la sustancia blanca y al deterioro cognitivo subsiguiente. Si bien estudios transversales previos vincularon el PlGF con la carga de WMHs y un peor estado cognitivo en cohortes clínicas heterogéneas, no existían datos longitudinales en adultos mayores cognitivamente sanos.

La cohorte UCSF BrANCH proporcionó 272 adultos mayores funcionalmente íntegros (CDR=0 en la línea de base; edad media de 71,6 años) que se sometieron a extracciones de sangre basales para medir el PlGF plasmático mediante el ensayo Meso Scale Discovery (MSD), junto con pruebas neuropsicológicas longitudinales y neuroimagen. Los participantes fueron seguidos durante una media de 6,1 años con aproximadamente cinco visitas cognitivas. Un subconjunto de replicación de 110 participantes contó con plasma almacenado que fue reanalizando mediante la plataforma NULISAseq para evaluar la fiabilidad entre plataformas. Se emplearon modelos lineales de efectos mixtos para evaluar si el PlGF basal predecía las trayectorias de memoria, función ejecutiva, velocidad de procesamiento, cognición espacial, volumen de WMHs, volumen de materia gris, anisotropía fraccional (FA) y difusividad media (MD).

Un PlGF basal más elevado se asoció significativamente con descensos longitudinales más pronunciados en memoria y velocidad de procesamiento en ambas plataformas de biomarcadores, lo que aportó una sólida validación cruzada. En la línea de base, un PlGF elevado también se correlacionó con un mayor volumen de WMHs y una FA global más baja, lo que indica la existencia de daño previo en la sustancia blanca. Sin embargo, el PlGF no predijo la tasa de cambio en las métricas de sustancia blanca a lo largo del tiempo, ni se asoció con las trayectorias de volumen de materia gris, lo que sugiere que sus efectos cognitivos podrían operar a través de mecanismos más allá de la acumulación estructural progresiva de sustancia blanca, o bien que la progresión de esta se produce en escalas de tiempo más largas de las registradas.

Estos hallazgos posicionan al PlGF como un prometedor biomarcador en fase de susceptibilidad, de carácter temprano, del deterioro cognitivo de origen vascular, detectable en sangre periférica antes de que se manifieste el deterioro clínico. La replicación en dos plataformas de ensayo independientes refuerza considerablemente el potencial traslacional de estos resultados. Los autores proponen que la disfunción endotelial relacionada con el PlGF podría representar una etapa más temprana y más modificable de la vía de la enfermedad cerebrovascular que las WMHs por sí solas, lo que ofrece un posible objetivo para la estratificación del riesgo y la intervención preventiva en el envejecimiento.