Los biomarcadores sanguíneos detectan el deterioro cognitivo temprano en centenarios a pesar de la patología del Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer afecta a más de 50 millones de personas en todo el mundo, pero su expresión en los individuos más longevos —aquellos que han sobrevivido hasta los 100 años o más— está poco comprendida. Los biomarcadores en sangre han transformado la detección temprana del EA en poblaciones de ancianos típicos, pero hasta ahora había permanecido abierta la pregunta de si estos mismos marcadores reflejan de manera fiable el estado cognitivo y la neuropatología en centenarios.

Este estudio se basó en el longitudinal 100-plus Study, reclutando a 255 centenarios neerlandeses que se declaraban cognitivamente sanos (mediana de edad 101,2 años) y que accedieron a someterse a pruebas neuropsicológicas y extracción de sangre. Se cuantificaron siete biomarcadores plasmáticos relacionados con el EA mediante tecnología Single Molecule Array (Simoa): Aβ40, Aβ42, la razón Aβ42/40, pTau-181, la razón pTau-181/Aβ42, neurofilamento ligero (NfL) y proteína ácida fibrilar glial (GFAP). El rendimiento cognitivo se evaluó en cinco dominios —memoria, fluidez verbal, función ejecutiva, función visuoespacial y atención/velocidad de procesamiento— mediante una batería neuropsicológica de 11 pruebas. Un subconjunto crítico de 60 participantes que donaron sus cerebros permitió la comparación directa de los niveles de biomarcadores in vivo con la neuropatología post mortem de Aβ y tau, puntuada con criterios histopatológicos establecidos.

Los resultados principales revelaron un panorama matizado y específico para cada biomarcador. Concentraciones plasmáticas más bajas de Aβ40 y Aβ42 se asociaron con un peor funcionamiento ejecutivo y menor velocidad de atención/procesamiento, y de forma independiente con mayor neuropatología amiloide en la autopsia, lo que sugiere que estas isoformas solubles capturan cambios patológicos tempranos incluso en edades extremas. Niveles elevados de NfL y GFAP se vincularon con peor función ejecutiva, menor velocidad de procesamiento y mayor carga tanto de patología amiloide como de tau, en consonancia con sus roles como marcadores de neurodegeneración y neuroinflamación, respectivamente. En contraste, niveles más altos de pTau-181 y de la razón pTau-181/Aβ42 mostraron asociaciones sólidas con la neuropatología post mortem de Aβ y tau, pero no presentaron asociación detectable con el rendimiento cognitivo en esta cohorte. La razón Aβ42/40 resultó esencialmente poco informativa en todos los análisis.

La disociación entre los niveles de pTau-181 y el rendimiento cognitivo es particularmente llamativa. Los autores proponen que los centenarios podrían representar un fenotipo resiliente en el que una carga neuropatológica sustancial puede acumularse sin manifestarse todavía clínicamente —lo que posiblemente refleje una mayor reserva cognitiva, mecanismos compensatorios alternativos, o la necesidad de una patología aún más avanzada antes de que el deterioro funcional sea medible en este grupo de longevidad extrema.

Desde el punto de vista clínico, estos hallazgos sugieren que el Aβ plasmático, el NfL y la GFAP podrían servir como herramientas útiles de detección temprana de vulnerabilidad cognitiva incluso en centenarios, mientras que pTau-181 podría ser más adecuado como marcador de estadificación patológica subyacente que de deterioro sintomático. El estudio también pone de relieve advertencias importantes: la cohorte fue autoseleccionada por salud cognitiva percibida, el subconjunto de donantes de cerebro (n=60) era pequeño, y el panel carecía de marcadores más recientes y de alto rendimiento como pTau-217 y pTau-231. Los trabajos futuros deberían ampliar el panel de biomarcadores y tener en cuenta las comorbilidades patológicas relacionadas con la edad, incluidas la LATE y la enfermedad vascular.