Bloquear los receptores de la hormona del crecimiento prolonga de forma significativa la esperanza de vida en ratones

Reducir la acción de la hormona del crecimiento (GH) es una de las intervenciones más potentes para extender la esperanza de vida en ratones de laboratorio. Los mutantes Prop1 ganaron 625 días de esperanza de vida mediana (109%), y un ratón con el receptor de GH eliminado vivió casi cinco años. Esos enfoques genéticos no pueden utilizarse en personas. El pegvisomant, el único antagonista del receptor de GH aprobado por la FDA (utilizado para la acromegalia), es una vía disponible clínicamente para atenuar la GH. Sin embargo, se une mal a los receptores de ratón, por lo que su efecto sobre la esperanza de vida nunca se ha puesto a prueba en roedores.

Para sortear este problema, los investigadores utilizaron ratones transgénicos que expresan un antagonista de la GH (GHA). Este presenta una sustitución de glicina por lisina en la posición 119 de la GH bovina, el mismo hallazgo que condujo al pegvisomant. La línea se ha retrocruzado durante más de 20 generaciones en la cepa C57BL/6J. Estos ratones tienen aproximadamente un 70% menos de IGF-1 sérico y son más pequeños, con menos masa magra y más grasa. Un análisis de 2003 de la colonia no encontró ningún beneficio en longevidad, pero utilizó solo entre 22 y 33 ratones de una colonia de cría y un ANOVA en lugar de una prueba de log-rank.

El nuevo trabajo fue un estudio formal de envejecimiento de 351 ratones GHA y de tipo salvaje (de 45 a 133 por grupo). No se incluyeron reproductores y no se utilizó ningún ratón para otras mediciones. De ellos, 298 fueron hallados muertos, 37 fueron sacrificados por dermatitis ulcerativa avanzada y 16 por otros problemas graves de salud. La supervivencia fue significativamente mayor en los análisis con ambos sexos combinados, solo en machos y solo en hembras. Las hembras ganaron un 28,8% en esperanza de vida media (186 días), un 23,9% en la mediana (160 días) y un 29,1% en esperanza de vida máxima (265 días). Los machos ganaron un 7,6% (57 días), un 2,9% (23 días) y un 12,2% (121 días). Los autores informan de p = 0,044 (mediana) y 0,0037 (máxima) en machos, y p = 2 × 10^-8 y 9 × 10^-6 en hembras.

Se utilizó una cohorte aparte de ratones de 2 años para mediciones transversales de salud. Ambos sexos de ratones GHA tuvieron mejor fuerza de agarre y puntuaciones más bajas en el índice clínico de fragilidad que los ratones de tipo salvaje. Esto se mantuvo a pesar de una mayor grasa corporal, ubicada principalmente en depósitos subcutáneos en ambos sexos y en depósitos retroperitoneales en los machos. Esto concuerda con el fenotipo de "obesidad saludable" observado en otros modelos de ratón con deficiencia o resistencia a la GH, que muestran mejor sensibilidad a la insulina, mayor adiponectina, menos inflamación y menor senescencia.

Los autores presentan el estudio como la primera prueba de concepto de que antagonizar la GH en un animal que produce GH extiende la esperanza de vida. A diferencia de la eliminación de un gen, un antagonista puede dosificarse y administrarse en el momento deseado. La GH también forma parte del fenotipo secretor asociado a la senescencia, y la producción local de GH puede aumentar en los tejidos envejecidos y en los tumores. Ambos puntos respaldan actuar sobre la GH más avanzada la vida. El beneficio fue mayor en las hembras, por lo que conviene estudiar el papel de las hormonas sexuales. Las ganancias se lograron en una cepa endogámica, que por lo general muestra efectos menores sobre la longevidad.

Se aplican varias salvedades. Se trata de un trabajo en ratones con expresión transgénica de por vida desde la concepción, no de un tratamiento con pegvisomant iniciado en la edad adulta. Los mecanismos se presumieron a partir de otros modelos con GH reducida, en lugar de medirse aquí. La deficiencia grave de GH en humanos puede reducir la masa cardíaca, la capacidad de ejercicio y la función renal. Los autores están realizando ahora estudios en un trasfondo genético mixto.