Bloquear los receptores de la hormona del crecimiento en la mediana edad prolonga la esperanza de vida en ambos sexos
Los ratones a los que se les eliminó el receptor de GH a los 12 meses vivieron más tiempo y con mejor salud, lo que sugiere que intervenir sobre el eje GH/IGF-1 en la mmediana edad podría ser una estrategia antienvejecimiento viable.
Resumen
Los ratones que carecen del receptor de la hormona del crecimiento desde el nacimiento son los ratones de laboratorio más longevos jamás registrados, pero desactivar la hormona del crecimiento desde el nacimiento no es una terapia realista para los humanos. En este estudio, los investigadores eliminaron el receptor a los 12 meses de edad, aproximadamente equivalente a los 40 años en las personas. Ambos sexos vivieron más. Las hembras mostraron una esperanza de vida mediana un 8 % mayor y una esperanza de vida máxima un 12 % mayor, mientras que los machos mostraron un aumento del 7 % en la mediana que, por sí solo, no alcanzó significación estadística. Los machos también conservaron mejor la sensibilidad a la insulina, la fuerza de agarre, el equilibrio y la estructura ósea vertebral, a pesar de tener más grasa corporal. La secuenciación de células hepáticas mostró que las células del hígado de los machos adoptaron un patrón génico similar al de las hembras, y que los linfocitos B del hígado se redujeron aproximadamente a la mitad en ambos sexos. Los hallazgos sugieren que la vía de la hormona del crecimiento sigue siendo una diana viable contra el envejecimiento mucho después de que el crecimiento haya terminado.
Resumen detallado
Reducir la señalización de la hormona del crecimiento (GH) es una de las manipulaciones más potentes que se conocen para extender la esperanza de vida en ratones, y las personas con síndrome de Laron, que portan mutaciones inactivantes del receptor de GH, muestran una notable resistencia al cáncer, la diabetes y el deterioro cognitivo. Sin embargo, casi toda esta evidencia procede de animales cuyo eje de GH estaba alterado desde el nacimiento, lo cual no es una intervención realista en humanos. Este estudio se pregunta si desactivar el receptor de GH en la mmediana edad, después del crecimiento y de la madurez reproductiva, sigue produciendo beneficios.
El equipo utilizó ratones Cre-lox inducibles por tamoxifeno para eliminar el gen Ghr a los 12 meses de edad, equivalentes a unos 40 años humanos (ratones 12mGHRKO). Se siguió la esperanza de vida en ambos sexos, mientras que se estudiaron cohortes distintas a los 19 y 23 meses en cuanto a composición corporal, tolerancia a la glucosa y a la insulina, rendimiento en rotarod, fuerza de agarre, un índice de fragilidad y micro-TC vertebral. El tejido hepático de animales de 19 meses se sometió a secuenciación de ARN de núcleo único. La eliminación del gen se confirmó por una menor concentración circulante de IGF-1 y mayor de GH (p<0,0001), y por una menor expresión de Ghr, más marcada en el hígado y la grasa subcutánea.
La esperanza de vida aumentó de forma significativa en ambos sexos según la prueba de log-rank (machos p=0,0085, hembras p=0,0264). La supervivencia mediana de las hembras aumentó un 8% (1003 frente a 929 días, p=0,0492) y la esperanza de vida máxima un 12% (1231 frente a 1097 días, p=0,0280). Las hembras también estuvieron sobrerrepresentadas entre el 10% más longevo (p=0,0133). La supervivencia mediana de los machos subió un 7% (1011 frente a 943 días), pero no alcanzó significación (p=0,0643), y la esperanza de vida máxima no difirió (1194 frente a 1147 días, p=0,1734). La patología al final de la vida no mostró cambios significativos en las lesiones neoplásicas mortales.
Los efectos sobre los años de vida saludable fueron en gran medida específicos de los machos. Los ratones knockout tuvieron mayor porcentaje de grasa y menor porcentaje de masa magra (p<0,0001 y p<0,0004), y los machos pesaron menos, con una longitud corporal un 6% menor a los 23 meses. A pesar de tener más grasa, solo los machos mostraron una mejor sensibilidad a la insulina a los 19 y 23 meses (p<0,0001), junto con menores niveles de glucosa, insulina y péptido C, tanto en ayunas como sin ayuno. Los machos también conservaron un mejor rendimiento en rotarod y mayor fuerza de agarre normalizada por masa magra, y mostraron una arquitectura trabecular vertebral preservada, con mayor número de trabéculas, menor separación y mayor densidad mineral ósea. Las puntuaciones del índice de fragilidad no difirieron en ninguno de los sexos.
La secuenciación hepática reveló siete grupos de hepatocitos claramente separados por sexo y genotipo. Los hepatocitos de los machos knockout mostraron la reprogramación más amplia: los genes de sesgo masculino y sensibles a la GH (Igf1, Cyp2d9, Cyp2c54, Cux2) disminuyeron, mientras que las sulfotransferasas de sesgo femenino (Sult2a1, Sult2a2, Sult2a3) aumentaron. Esta feminización parcial concuerda con la pérdida de la señalización pulsátil GH-STAT5. Los hepatocitos de las hembras cambiaron de forma más modesta, principalmente con una reducción de los genes del citocromo P450. Los linfocitos B hepáticos disminuyeron aproximadamente a la mitad en ambos sexos (machos 3,8% frente a 6,2%; hembras 1,4% frente a 3,7%).
Los resultados respaldan la existencia de una ventana terapéutica para intervenir sobre el eje de la GH en la edad adulta. Las salvedades son importantes: es un estudio en ratones, las ganancias de esperanza de vida en los machos se dieron sobre todo en la mediana, la masa grasa aumentó mientras la masa magra disminuyó, la fragilidad no cambió y los datos mecanísticos proceden solo del hígado.
Hallazgos clave
- Deleting Ghr at 12 months extended lifespan in both sexes by log-rank test (males p=0.0085, females p=0.0264)
- Female median survival rose 8% (1003 vs 929 days, p=0.0492) and maximal lifespan 12% (1231 vs 1097 days, p=0.0280)
- Male median survival rose 7% (1011 vs 943 days) but was not significant (p=0.0643); male maximal lifespan was unchanged (p=0.1734)
- Only males showed improved insulin sensitivity (p<0.0001 at 19 and 23 months) despite higher fat mass and lower lean mass
- Male knockouts kept better rotarod performance and lean-mass-normalized grip strength, plus higher vertebral bone mineral density and trabecular number; frailty index did not differ
- Liver B-cell share roughly halved: 3.8% vs 6.2% in males and 1.4% vs 3.7% in females
- Male hepatocytes shifted toward a female-like profile (Sult2a1-3 up; Igf1, Cyp2d9, Cyp2c54, Cux2 down), while females showed modest P450 downregulation
Metodología
Ratones machos y hembras portadores de una deleción de *Ghr* mediante Cre-lox, inducible por tamoxifeno y dirigida por ROSA26 de forma ubicua, fueron tratados a los 12 meses de edad y comparados con controles. La esperanza de vida se evaluó mediante curvas de Kaplan-Meier, pruebas de log-rank y el análisis de esperanza de vida máxima de Wang et al., junto con el estudio de la patología al final de la vida. En cohortes independientes, estudiadas a los 19 y 23 meses, se analizaron la composición corporal, GTT/ITT, marcadores séricos, rotarod, fuerza de agarre, un índice de fragilidad validado y micro-CT vertebral. Se analizó la secuenciación de ARN de núcleo único (snRNA-seq) del hígado a los 19 meses mediante agrupamiento (*clustering*) y expresión diferencial; se emplearon pruebas t y ANOVA de medidas repetidas, y el texto proporcionado no incluía el tamaño de los grupos.
Limitaciones del estudio
El estudio se realizó en ratones, y las diferencias entre sexos complican la traducción a humanos: los beneficios sobre la sensibilidad a la insulina, la fuerza y el hueso se observaron sobre todo en machos, mientras que el aumento de la esperanza de vida fue más sólido en hembras. La esperanza de vida máxima de los machos no cambió, las puntuaciones de fragilidad no mejoraron, y la masa grasa aumentó mientras que la masa magra disminuyó. El análisis mecanístico se limitó al hígado a una sola edad (19 meses), y los autores señalaron que la expresión residual de *Igf1* podría reflejar una recombinación incompleta. En el texto proporcionado no se declaró ningún conflicto de intereses.
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