El bloqueo de la ferroptosis protege a las neuronas de la toxicidad de la α-sinucleína en modelos de Parkinson

La enfermedad de Parkinson (EP) implica la agregación de α-sinucleína, la acumulación de hierro en la sustancia negra pars compacta (SNc) y la pérdida de neuronas dopaminérgicas. Los tratamientos actuales controlan los síntomas motores, pero no detienen la degeneración. La ferroptosis, una muerte celular regulada impulsada por la peroxidación lipídica dependiente del hierro, encaja con muchas características de la EP, aunque la quelación clínica del hierro ha producido resultados dispares. En un ensayo de fase 2, la deferiprona empeoró los síntomas. Este estudio examinó cómo se relaciona la patología de α-sinucleína con la vulnerabilidad a la ferroptosis.

El equipo utilizó inmunohistoquímica en secciones de mesencéfalo de 10 pacientes con EP y 11 controles de la misma edad. Cuantificaron seis marcadores (ferritina, ferroportina, NCOA4, citocromo c, GPX4, 4HNE) en neuronas individuales, comparando las neuronas con EP con y sin inclusiones de α-sinucleína frente a las neuronas control. En los controles, también compararon las subregiones lateral, ventral y medial de la SNc. Añadieron transcriptómica espacial digital (NanoString GeoMx) de neuronas positivas para tirosina hidroxilasa, analizando una lista seleccionada de 76 genes relacionados con la ferroptosis. Las pruebas funcionales emplearon neuronas dopaminérgicas humanas LUHMES diferenciadas y neuronas corticales primarias de ratón expuestas a fibrillas de α-sinucleína (61-140) y al inhibidor de GPX4 RSL3, con o sin ferrostatina-1 (Fer-1) o deferoxamina (DFO). La muerte celular se midió mediante la captación de yoduro de propidio. Se utilizó un modelo de C. elegans que expresa α-sinucleína para evaluar los niveles de hierro y las inclusiones.

En el tejido post mortem, la ferritina y la ferroportina fueron significativamente menores en las neuronas con inclusiones de α-sinucleína que en las neuronas control, lo que sugiere un almacenamiento y una exportación de hierro alterados. La ferroportina también estaba reducida en las neuronas de EP sin inclusiones, aunque menos que en las que tenían inclusiones. El 4HNE, un producto de la peroxidación lipídica, fue mayor en las neuronas de EP sin inclusiones que en los controles. En los controles, varios marcadores difirieron entre las subregiones de la SNc, y la región medial mostró los niveles más altos de varios de ellos, lo que sugiere diferencias regionales en la vulnerabilidad a la ferroptosis. La transcriptómica espacial identificó genes diferencialmente expresados relacionados con la ferroptosis que, en conjunto, apuntaban a una mayor vulnerabilidad en la EP.

En los modelos celulares, las concentraciones bajas de α-sinucleína o de RSL3 por separado no mataron a las neuronas, pero juntas aumentaron la muerte tanto de neuronas dopaminérgicas como corticales. La Fer-1 atenuó esta muerte, mientras que la DFO no lo hizo. En C. elegans, la expresión de α-sinucleína elevó los niveles de hierro, el silenciamiento de la ferritina lo empeoró, y la DFO redujo el hierro y disminuyó las inclusiones de α-sinucleína.

Los hallazgos respaldan la ferroptosis como contribuyente a la muerte neuronal relacionada con la α-sinucleína y sugieren que bloquear la peroxidación lipídica podría ser más protector que quelar el hierro en algunos contextos. Entre las salvedades se incluyen la pequeña cohorte post mortem, la enfermedad en fase terminal, que limitó las comparaciones de subregiones en la EP, y las respuestas dependientes del tipo de célula y del modelo. Una terapia eficaz podría requerir actuar sobre varias partes de la vía y tener en cuenta el momento de la intervención.