Bloquear la interacción entre la esclerostina y los adipocitos podría restablecer el equilibrio de lípidos y glucosa en ratones

La osteoporosis y la diabetes tipo 2 (DM2) suelen coexistir en mujeres posmenopáusicas. La esclerostina, una proteína que suprime la formación de hueso, también parece alterar el metabolismo lipídico y de la glucosa en todo el organismo. El anticuerpo aprobado romosozumab, que actúa principalmente sobre el loop2 de la esclerostina, forma hueso y mejora el metabolismo en ratones, pero los organismos reguladores han advertido de un riesgo cardiovascular. Un fármaco que conservara los beneficios sin ese riesgo sería muy valioso.

El equipo examinó primero datos de humanos y de ratones. En un seguimiento comunitario de aproximadamente 5 años, la esclerostina sérica aumentó en 119 personas tras ser diagnosticadas recientemente de DM2, en comparación con sus propios valores basales. Entre las pacientes posmenopáusicas con osteoporosis, las que tenían DM2 (n=24) presentaban más esclerostina, ácidos grasos libres, triglicéridos, HbA1c y glucosa en ayunas que las que no la tenían (n=22). Los ratones ovariectomizados alimentados con una dieta alta en grasas (HFD) también mostraron más esclerostina y peores parámetros metabólicos.

Después probaron el loop3 de la esclerostina, una región que su trabajo previo había vinculado con la supresión ósea, pero no con el efecto cardioprotector de la esclerostina. Los ratones portadores de esclerostina humana completa tenían depósitos de grasa y adipocitos más grandes, más ácidos grasos libres, mayor glucosa en ayunas y peor tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina que los ratones de tipo silvestre. Los ratones con el loop3 eliminado mejoraron en estas medidas. El tratamiento durante 12 semanas de ratones knock-in de esclerostina con Apc001OA, un aptámero específico del loop3 con semivida prolongada, redujo el peso de los depósitos de grasa y el tamaño de los adipocitos y mejoró el manejo de la glucosa, con cambios en la fosforilación de IRS1/AKT en el tejido adiposo.

En ratones alimentados con HFD, una mutación del loop3 redujo la masa grasa y los ácidos grasos libres y mejoró el manejo de la glucosa sin modificar el peso corporal ni la ingesta de alimento, y además aumentó el hueso trabecular y cortical y la resistencia ósea. En un estudio terapéutico, 8 semanas de Apc001OA redujeron el peso corporal, el peso del gWAT, los ácidos grasos libres y el tamaño de los adipocitos, y mejoraron la tolerancia a la glucosa y a la insulina, de forma comparable en muchos aspectos a la semaglutida como control positivo. Apc001OA no modificó la ingesta de alimento. En cuanto al mecanismo, los ensayos de interacción de proteínas identificaron LRP4 como receptor del loop3 en los adipocitos y, según el resumen, el bloqueo específico de la interacción loop3-LRP4 adipocítica atenuó el deterioro metabólico causado por la esclerostina in vitro e in vivo (el texto proporcionado está truncado antes de estos experimentos).

Los hallazgos sugieren una estrategia de precisión: inhibir la señalización loop3-LRP4 podría tratar conjuntamente la pérdida ósea y la enfermedad metabólica, evitando a la vez la preocupación cardiovascular. Las salvedades son importantes: el trabajo se basa en gran parte en ratones, los datos en humanos son escasos y asociativos, los cambios en la expresión génica fueron en ocasiones incongruentes entre modelos (por ejemplo, la expresión de genes lipídicos disminuyó en los ratones knock-in, pero aumentó en los ratones con HFD) y la seguridad cardiovascular en humanos sigue sin evaluarse.