Anticuerpo biespecífico teclistamab logra un 78 % de respuesta completa en el pre-mieloma
Un ensayo aleatorizado de fase 2 muestra que teclistamab supera de manera notable al tratamiento estándar en el mieloma múltiple latente de alto riesgo, con una supervivencia libre de progresión a 2 años del 92 %.
Resumen
El mieloma múltiple latente (smoldering myeloma) es un precursor asintomático del mieloma múltiple, un cáncer de la sangre. A los pacientes con alto riesgo de progresión se los ha mantenido habitualmente en observación o se los ha tratado con lenalidomida-dexametasona. En este ensayo aleatorizado de fase 2, 59 pacientes tratados recibieron teclistamab, un anticuerpo que conecta los linfocitos T con las células del mieloma, o lenalidomida-dexametasona. Se produjeron respuestas completas en el 78% de los pacientes tratados con teclistamab y en ninguno de los que recibieron el régimen más antiguo. Las células cancerosas fueron indetectables con una sensibilidad de 1 entre 100 000 en el 82% de los pacientes con teclistamab. A los dos años, el 92% de quienes recibieron teclistamab no había progresado, frente al 49% con el régimen más antiguo. Los efectos secundarios fueron en su mayoría leves, sin neurotoxicidad ni muertes. El seguimiento es corto, el ensayo es pequeño y aún no se sabe si esto previene el mieloma de forma definitiva.
Resumen detallado
El mieloma múltiple quiescente de alto riesgo (HR-SMM, por sus siglas en inglés) es un precursor asintomático de un cáncer de la sangre incurable, y la mayoría de los pacientes acaba progresando. Durante años, las opciones fueron la observación o el tratamiento basado en lenalidomida. El daratumumab se aprobó para el HR-SMM solo en 2025. Ninguno de estos enfoques produce remisiones profundas de forma fiable. Este ensayo de fase 2, ImmunoPRISM, evaluó si el anticuerpo biespecífico teclistamab, dirigido contra BCMA y ya aprobado para el mieloma en recaída, funciona mejor en esta etapa más temprana. La justificación era que los pacientes con HR-SMM tienen una carga tumoral menor y un sistema inmunitario más intacto que quienes padecen la enfermedad avanzada.
Entre abril de 2023 y julio de 2025 se incluyó a 64 pacientes en tres centros de EE. UU. Tras una fase inicial de seguridad con seis pacientes, estos fueron aleatorizados 2:1 a teclistamab o a lenalidomida-dexametasona (Rd). El criterio de valoración principal fue la tasa de respuesta completa (RC). En la fecha de corte de mayo de 2026, se había tratado a 59 pacientes: 45 con teclistamab y 14 con Rd. La mediana de edad era de 65 años, el 39 % eran mujeres y el 44 % presentaba citogenética de alto riesgo. A mitad del estudio, se modificó el protocolo para limitar el teclistamab a 12 ciclos (15 meses) con el fin de reducir la exposición, lo que lo convirtió en un enfoque de duración fija.
Los resultados favorecieron claramente al teclistamab. Entre los pacientes aleatorizados, 29 de 39 (74 %) lograron RC o mejor, frente a ninguno con Rd; al incluir la fase inicial de seguridad, la cifra fue de 35 de 45 (77,8 %). La negatividad de la MRD a 10^-5 se produjo en 37 de 45 (82,2 %) frente a ninguno con Rd, y a 10^-6 en el 77,8 %. La mediana de tiempo hasta la negatividad de la MRD fue de 6,2 meses, y los 28 pacientes con pruebas seriadas que fueron MRD negativos en la primera evaluación permanecieron negativos. Con una mediana de seguimiento de 24,5 meses, la supervivencia libre de progresión a 2 años fue del 92 % frente al 49 % (hazard ratio 0,15; IC del 95 %: 0,04–0,59; P = 0,007). Tres pacientes con teclistamab y seis con Rd progresaron. No falleció nadie.
La seguridad fue manejable. El síndrome de liberación de citocinas se produjo en el 71,1 % de los pacientes con teclistamab, pero fue de grado 1 en 29 y de grado 2 en tres, sin ningún caso de grado superior. No se observó neurotoxicidad ni ICANS, y cinco pacientes (11,1 %) recibieron tocilizumab tras el inicio del síndrome de liberación de citocinas. Las infecciones de grado 3 fueron similares entre los grupos (20 % frente a 21 %), y todos los pacientes con teclistamab recibieron al menos una dosis de inmunoglobulina intravenosa. La neutropenia de grado 3/4 se produjo en el 35,6 % con teclistamab y en el 29 % con Rd. Veinticuatro pacientes se sometieron con éxito a la recolección de células madre, por lo que esta opción sigue abierta para tratamientos posteriores.
El trabajo correlativo examinó a los ocho pacientes que permanecieron MRD positivos. Tres fueron no respondedores primarios, tres seguían en tratamiento y dos alcanzaron RC pero conservaron algunos clonotipos residuales del receptor de células B en la secuenciación. La citometría de flujo no encontró una población viable de células plasmáticas en esos dos, lo que sugiere que la señal podría no representar células malignas activas. Los no respondedores primarios presentaban mutaciones como TENT5C y, en algunos casos, alteraciones de RB1, lo que apunta a posibles mecanismos de resistencia, aunque las cifras son muy pequeñas.
Esto es una señal de alta actividad, no una prueba de curación ni de prevención del mieloma. El ensayo es pequeño, con solo 14 pacientes en el comparador Rd, que ya no es el único tratamiento estándar ahora que el daratumumab está aprobado. El seguimiento es corto para una enfermedad que progresa a lo largo de años. La mediana de supervivencia libre de progresión no se alcanzó con teclistamab, y los datos de supervivencia global aún son inmaduros. Muchos de los análisis secundarios y de subgrupos fueron exploratorios. Harán falta ensayos más grandes y con mayor seguimiento que demuestren que las respuestas profundas se traducen en una prevención duradera de la enfermedad y que compensan los riesgos de infección e inmunosupresión.
Hallazgos clave
- Complete response or better in 29/39 randomized teclistamab patients (74%) versus 0/14 on Rd; 77.8% (35/45) including safety run-in
- MRD negativity at 10^-5 in 82.2% (37/45) of teclistamab patients versus 0% with Rd; 77.8% at 10^-6
- 2-year PFS was 92% with teclistamab versus 49% with Rd (HR 0.15, 95% CI 0.04–0.59; P = 0.007); median PFS not reached vs 20.3 months
- Cytokine release syndrome in 71.1% of teclistamab patients, all grade 1–2; no ICANS or other neurotoxicity
- Grade 3 infections were similar between arms (20% teclistamab vs 21% Rd); no deaths in either arm
- MRD negativity was sustained in 100% of 28 patients with serial testing who were negative at first assessment; median time to MRD negativity was 6.2 months
- Among eight teclistamab patients who remained MRD-positive, two CR patients with persistent sequencing-detected clones had no viable plasma cells on flow cytometry; some primary nonresponders carried alterations such as TENT5C and RB1
Metodología
ImmunoPRISM es un ensayo aleatorizado de fase 2 realizado en tres centros de EE. UU. (NCT05469893). Tras una fase inicial de seguridad con seis pacientes, los pacientes con mieloma latente de alto riesgo fueron aleatorizados 2:1 a recibir teclistamab de duración fija o lenalidomida-dexametasona (Rd). Se trató a 59 pacientes (45 con teclistamab y 14 con Rd), con un seguimiento mediano de 24,5 meses. El criterio de valoración principal fue la tasa de RC. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la enfermedad mínima residual (EMR) mediante secuenciación de nueva generación, la supervivencia libre de progresión (SLP; Kaplan–Meier, prueba de rango logarítmico, modelo de Cox), la duración de la respuesta y la seguridad; los análisis secundarios combinaron a los pacientes de la fase inicial de seguridad con la cohorte aleatorizada de teclistamab.
Limitaciones del estudio
El ensayo es pequeño y de fase 2, con solo 14 pacientes en el grupo de Rd, y el seguimiento es corto para una enfermedad precursora de progresión lenta. El protocolo de duración del tratamiento se modificó durante el reclutamiento, y muchos de los análisis de subgrupos fueron post hoc y exploratorios. Aún no se han comunicado la supervivencia global ni la PFS2, y el comparador (Rd) es anterior a la aprobación de daratumumab para el HR-SMM en 2025. En el texto proporcionado no se incluyeron las declaraciones de conflictos de intereses.
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