Más allá del tolvaptán: nuevos fármacos, dietas y terapias génicas dirigidas a los quistes renales

ADPKD está impulsada por mutaciones en <em>PKD1</em> (~85% de los casos) o <em>PKD2</em> (~15%), que alteran las proteínas policistina y desencadenan un crecimiento quístico descontrolado mediante la regulación al alza del AMP cíclico (cAMP), la hiperactivación de mTOR y la reprogramación metabólica hacia la glucólisis aeróbica. A los 70 años, aproximadamente el 70% de los pacientes requiere terapia de reemplazo renal. El tolvaptán, un antagonista del receptor V2 de vasopresina, frena el crecimiento del volumen renal total, pero conlleva riesgo de hepatotoxicidad y problemas de tolerabilidad, lo que deja una importante necesidad clínica insatisfecha.

En el frente farmacológico, la metformina activa AMPK para suprimir tanto la secreción de líquido mediada por CFTR como la proliferación celular impulsada por mTOR. El ensayo aleatorizado TAME PKD (n=97) demostró que la metformina era segura y sugirió una pérdida anual de eGFR aproximadamente 1,37 ml/min/1,73m² menor, aunque carecía de potencia estadística y no mostró señal sobre el volumen renal. El ensayo más amplio IMPEDE PKD (n=1.174) está en curso. Los inhibidores de SGLT2 presentan un doble filo mecanístico: los datos en animales muestran que la supresión de HIF-1α podría ralentizar el crecimiento quístico, aunque la diuresis osmótica podría estimular secundariamente la vasopresina. Ensayos específicos para ADPKD (NCT05510115; EMPA PKD) están reclutando participantes. Los agonistas del receptor GLP-1 redujeron el crecimiento quístico, normalizaron la estructura mitocondrial y disminuyeron la fibrosis renal en ratones con mutación en <em>Pkd1</em>; un ensayo con tirzepatida (NCT06582875) está en marcha, aunque la regulación al alza del cAMP por la señalización de GLP-1 merece seguimiento. El ácido bempedoico, un inhibidor de la ATP citrato liasa ya utilizado para reducir LDL, activa AMPK y frenó el crecimiento renal en modelos murinos de ADPKD, pero aún no se han iniciado ensayos clínicos en humanos con ADPKD.

Las estrategias dietéticas apuntan a los mismos nodos metabólicos. Las dietas cetogénicas elevan el beta-hidroxibutirato, que inhibe mTOR y el cAMP a la vez que activa AMPK. El estudio KETO-ADPKD (n=42, 3 meses) mostró una mejora estadísticamente significativa del eGFR del 5% frente a un descenso de ~2% en los controles (p=0,027), con una tendencia no significativa hacia la reducción del volumen renal. La restricción calórica suprime mTOR a través de bajas razones ATP/AMP y una menor señalización de nutrientes, con un beneficio consistente en modelos murinos. La alimentación restringida en el tiempo muestra potencial, pero aún no ha igualado a la restricción calórica en estudios en animales. Un ensayo clínico aleatorizado de 3 años con ingesta agresiva de agua no encontró diferencias significativas en el volumen renal total, dificultado por problemas de adherencia.

La terapia basada en RNA representa el enfoque más dirigido. miR-17, parte del clúster miR-17-92, está regulado al alza tanto en modelos murinos de ADPKD como en pacientes humanos, y promueve la cistogénesis. Farabursen, un inhibidor oligonucleótido antisentido corto de miR-17, redujo la razón peso renal/peso corporal y la proliferación de células epiteliales quísticas en estudios preclínicos. Se espera que un ensayo pivotal de Fase 3 inicie el reclutamiento en 2025, lo que podría convertirlo en la primera terapia basada en RNA aprobada para ADPKD. Por otra parte, se demostró que un fragmento truncado de policistina-1 (PC1) suprime la cistogénesis y preserva la función renal, y el corrector de molécula pequeña VX-407 tiene como objetivo restaurar la expresión funcional de PC1 en portadores de variantes de <em>PKD1</em>, ofreciendo un enfoque de medicina de precisión específico para la mutación, análogo a los moduladores de CFTR en la fibrosis quística.

En conjunto, el panorama terapéutico de ADPKD está evolucionando desde un único agente aprobado hacia una estrategia multipathway y potencialmente combinatoria. La convergencia de intervenciones metabólicas, dietéticas, epigenéticas y genéticas crea oportunidades para regímenes personalizados. Sin embargo, la mayoría de las terapias prometedoras siguen en etapas tempranas o intermedias de ensayo, y aún se necesitan estudios amplios, a largo plazo y con adecuada potencia estadística que midan tanto el volumen renal como el eGFR.