La Berberina Destruye Células de Cáncer Colorrectal al Desencadenar la Muerte Celular Dependiente del Hierro

El cáncer colorrectal sigue siendo el tercer cáncer más común y el segundo más letal a nivel mundial, con terapias existentes limitadas por resistencia y toxicidad sistémica. Este estudio investiga si la berberina (BBR), un alcaloide de origen vegetal disponible sin receta con propiedades anti-CCR establecidas, puede suprimir el crecimiento tumoral induciendo ferroptosis —un modo de muerte celular regulado y dependiente del hierro, cada vez más reconocido como una vulnerabilidad del cáncer— y si este proceso altera el metabolismo energético mitocondrial a través de un eje molecular definido.

Utilizando líneas celulares de CCR humanas HCT116 y murinas CT26 tratadas con BBR a 10, 20 y 40 µM, el equipo demostró una inhibición dependiente de la dosis de la proliferación (IC50 ~20 µM a las 48 h), la formación de colonias y la invasión. La ferroptosis fue confirmada por niveles elevados de malondialdehído, 4-hidroxinonenal, lactato deshidrogenasa y Fe2+, junto con glutatión depleccionado y expresión proteica reducida de GPX4, SLC7A11 y FTH1. La microscopía electrónica de transmisión reveló una contracción mitocondrial característica con pérdida de crestas. La especificidad de la ferroptosis fue validada mediante el inhibidor ferrostatina-1, que revirtió la muerte celular inducida por BBR, mientras que los inhibidores de apoptosis y necroptosis no lo hicieron.

Un algoritmo de vía «on-target» farmacológica basado en redes convolucionales de grafos identificó a Gli1 —un factor de transcripción de la vía Hedgehog activado aberrantemente en el CCR— como el principal objetivo predicho de BBR. La unión directa fue confirmada por resonancia de plasmón superficial (KD = 0,652 µM) y ensayo de desplazamiento térmico celular (ΔT = 2,3°C). Mecanísticamente, BBR inhibió Gli1, que a su vez suprimió STAT3 en sentido descendente, un factor de transcripción que se ha demostrado que se une a elementos promotores de los reguladores negativos de la ferroptosis GPX4, SLC7A11 y FTH1. Este eje Gli1/STAT3-FNR representa una vía reguladora novedosa que conecta la señalización Hedgehog con la resistencia a la ferroptosis en el CCR.

En cuanto al metabolismo energético, BBR redujo significativamente los niveles intracelulares de ATP, la tasa de consumo de oxígeno, el potencial de membrana mitocondrial y las actividades de ATPasa (total, Na+/K+, Ca2+/Mg2+) en células de CCR tratadas. Estos hallazgos establecen un vínculo mecanístico: los productos de peroxidación lipídica derivados de la ferroptosis, como el 4-HNE, inactivan los complejos de la cadena de transporte de electrones; la depleción de glutatión agota los intermediarios del ciclo TCA; y la sobrecarga de Fe2+ impulsa reacciones de Fenton que dañan el DNA mitocondrial y las enzimas metabólicas —produciendo colectivamente un fallo bioenergético profundo.

En modelos de xenoinjerto en ratones BALB/c, BBR a 80 mg/kg redujo significativamente el volumen y el peso tumoral, disminuyó la expresión tumoral de Gli1, STAT3, GPX4, SLC7A11 y FTH1, y no mostró histopatología orgánica ni toxicidad hematológica significativas. Estos resultados respaldan el potencial traslacional de BBR como agente anti-CCR inductor de ferroptosis y disruptivo del metabolismo, dirigido a un centro regulador upstream previamente no caracterizado.