El péptido bloqueador de BCL9 rompe la resistencia del cáncer de hígado a la inmunoterapia

El carcinoma hepatocelular (CHC) se encuentra entre los cánceres más letales del mundo, y sin embargo menos del 20% de los pacientes responde a la terapia de primera línea con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI). Comprender por qué los tumores resisten estos tratamientos es fundamental para mejorar los resultados clínicos. Este estudio parte de un sofisticado análisis integrativo de datos de secuenciación de RNA de dos cohortes de ensayos clínicos de referencia —GO30140 e IMbrave150— comparando biopsias tumorales previas al tratamiento de respondedores frente a no respondedores a atezolizumab (anti-PD-L1) más bevacizumab. De todas las vías de señalización intracelular examinadas, la señalización Wnt/β-catenina fue la única enriquecida de forma exclusiva en los no respondedores. Al cruzar estos datos con información proteómica (CPTAC), BCL9 emergió como el co-activador de Wnt sobreexpresado de manera más consistente en los tumores que no responden a la terapia ICI.

Las asociaciones clínicas fueron llamativas. En una cohorte independiente del Hospital Zhongshan con 70 pacientes con CHC avanzado tratados con atezolizumab más bevacizumab, la alta expresión de BCL9 predijo una supervivencia libre de progresión significativamente más corta (log-rank P < 0.05), y BCL9 alcanzó un AUC superior en el análisis ROC en comparación con EP300, otro cofactor de Wnt. La validación en una plataforma de esferoides tumorales organotípicos derivados de pacientes (PDOTS) (n = 77) mostró una fuerte correlación negativa entre la expresión de BCL9 y el índice de eliminación por anti-PD-1 (Spearman r = −0.55, P < 0.001), confirmando que BCL9 impulsa una resistencia funcional a la inmunoterapia en tejido tumoral humano. El análisis ssGSEA mostró además que los tumores con BCL9 elevado presentaban firmas de activación inmunitaria significativamente reducidas.

Para aprovechar terapéuticamente este hallazgo, el equipo diseñó hsBCL9Z96, un péptido grapado concebido para interrumpir la interacción proteína-proteína BCL9/β-catenina con alta selectividad y mayor penetración tumoral. En modelos murinos singénicos ortotópicos de CHC (Hepa1-6 y RIL175), la combinación de hsBCL9Z96 con un anticuerpo anti-PD-L1 produjo una supresión tumoral marcadamente superior en comparación con cualquiera de los agentes por separado; los ratones tratados con la combinación mostraron una carga tumoral significativamente reducida y una supervivencia prolongada. Cabe destacar que la eficacia se abolió en ratones con depleción de macrófagos (mediante liposomas de clodronato) y en ratones con depleción de linfocitos T CD8+, lo que establece que el mecanismo terapéutico requiere tanto componentes inmunitarios innatos como adaptativos.

Los análisis multi-ómicos (RNA-seq en masa, scRNA-seq, CyTOF y perfilado del secretoma) revelaron la arquitectura mecanicista de la inmunosupresión mediada por BCL9. Se encontró que BCL9 impulsa transcripcionalmente la secreción de BMP4 por parte de las células tumorales; a su vez, BMP4 polarizó los macrófagos asociados al tumor (TAMs) hacia un fenotipo de tipo M2, inmunosupresor. BCL9 también reguló directamente al alza CD24 en las células tumorales —una potente señal inhibidora de la fagocitosis del tipo «no me comas» que activa SIRPα en los macrófagos—. La inhibición de BCL9 redujo simultáneamente la secreción de BMP4 y la expresión superficial de CD24, repolarizando los TAMs hacia un estado de tipo M1, competente para la fagocitosis, y potenciando su presentación cruzada de antígenos tumorales a los linfocitos T CD8+ a través de las vías MHC-I. Los datos de citometría de flujo y scRNA-seq confirmaron un mayor infiltrado y actividad de linfocitos T efectores en los tumores tratados.

Estos hallazgos reconfiguran a BCL9 como un regulador maestro de la inmunosupresión que copta simultáneamente la supresión inmunitaria innata y adaptativa en el CHC. El mecanismo dual —polarización de macrófagos mediada por BMP4 y evasión de la fagocitosis mediada por CD24— ofrece múltiples nodos de intervención. Aunque aún en fase preclínica, hsBCL9Z96 representa un enfoque farmacológicamente viable con un perfil de seguridad atractivo en estudios en ratones, lo que lo posiciona para estudios habilitantes de IND. El trabajo sugiere además que la expresión de BCL9 en biopsias previas al tratamiento podría servir como biomarcador predictivo de respuesta a ICI en múltiples tipos de tumores.