La proteína ApoD impulsa resultados letales de la gripe en pulmones envejecidos al silenciar la inmunidad

Seasonal influenza mata entre 300.000 y 650.000 personas en todo el mundo cada año, y entre el 70% y el 90% de las muertes se producen en adultos mayores de 65 años. A pesar de este patrón epidemiológico bien conocido, los mecanismos moleculares específicos que impulsan los desenlaces graves de la gripe en personas mayores han seguido siendo poco comprendidos, en particular en el propio pulmón envejecido, más que en las células inmunitarias circulantes.

Este estudio de la Universidad Agrícola de China y de instituciones colaboradoras utilizó ratones de 21 meses (viejos) frente a ratones de 3 meses (jóvenes) infectados con el virus de la influenza A (PR8, H1N1) para modelar la gravedad de la enfermedad relacionada con la edad. Los ratones viejos presentaron mayores cargas virales, mortalidad más rápida, recuperación más lenta del peso corporal y peor patología pulmonar. De manera crucial, sus pulmones mostraron una mitofagia mucho mayor —autofagia selectiva de mitocondrias— durante la infección, según lo medido por los niveles de DNA mitocondrial, la expresión de proteínas mitocondriales (TOMM20, HSP60, ATP5B) y ensayos de ligación de proximidad que detectan la colocalización de LC3B con mitocondrias. Las células epiteliales pulmonares (EpCam+) fueron identificadas como el tipo celular principal que alberga tanto los marcadores de senescencia como la mitofagia elevada.

La apolipoproteína D (ApoD) —previamente identificada en metaanálisis como el gen más consistentemente sobrexpresado con la edad en ratones, ratas y humanos— emergió como el factor impulsor central. La proteína ApoD estaba marcadamente elevada en los pulmones y el suero de ratones viejos (>21 meses) y de humanos mayores (>65 años). Durante la infección por el virus de la influenza A, ApoD se localizó en las mitocondrias y se unió a LC3B a través de un motivo WXXI dentro de su dominio LC3B-Interacting Region (LIR), desencadenando mitofagia de forma independiente de la vía canónica PINK1. Esta mitofagia suprimió la señalización de interferón tipo I, lo que permitió una replicación viral robusta.

Los ratones con knockout genético de ApoD resultaron notablemente protegidos: al recibir una dosis de influenza que de otro modo resultaría letal, los ratones viejos deficientes en ApoD mostraron una supervivencia drásticamente mejorada, cargas virales pulmonares reducidas, patología pulmonar menos grave, menor mitofagia y producción restaurada de IFN tipo I en comparación con los controles viejos de tipo salvaje. De forma recíproca, la sobreexpresión de ApoD en ratones jóvenes reprodujo el fenotipo envejecido, con mitofagia elevada e inmunidad antiviral deteriorada.

El equipo también evaluó ABT-263 (navitoclax), un inhibidor de BCL-2/BCL-XL y fármaco senolítico establecido. El tratamiento de ratones viejos con ABT-263 antes de la infección eliminó las células senescentes, redujo los niveles de ApoD en el pulmón, atenuó la mitofagia, restableció las respuestas de interferón y limitó la propagación viral y el daño pulmonar. Este enfoque farmacológico valida el eje ApoD-senescencia como terapéuticamente accesible. En conjunto, estos hallazgos establecen a ApoD como un puente mecanístico entre el envejecimiento celular, la desregulación de la mitofagia y la deteriorada inmunidad innata antiviral, convirtiéndola en un objetivo prioritario para proteger a los pacientes mayores de las infecciones respiratorias virales graves.